藥物警戒快訊第8期（總第148期）內容提要澳大利亞更新伊伐布雷定藥品說明書信息澳大利亞警示甲氨蝶呤的乙肝病毒再激發風險加拿大警示七氟烷導致唐氏綜合癥兒童重度心率降低風險日本警示環磷酰胺的橫紋肌溶解癥風險日本警示硫酸氯吡格雷的急性泛發性發疹性膿皰病風險日本警示頭孢噻肟鈉的急性泛發性發疹性膿皰病風險 澳大利亞更新伊伐布雷定藥品說明書信息為降低心絞痛患者使用伊伐布雷定的心血管事件風險，澳大利亞治療產品管理局（TGA）對該藥藥品信息（PI）中“適應癥”和“禁忌”等內容進行了更新。其中，更新后的適應癥為：適用于無法耐受或者禁用β受體阻滯劑，且竇性心律正常同時心率≥70次/分鐘（bpm）的冠狀動脈粥樣硬化性疾病導致的慢性穩定型心絞痛患者的對癥治療，或者當心絞痛控制不佳時，每日一次與阿替洛爾50mg的聯合治療；與最佳慢性心力衰竭治療標準聯合，用于具有竇性心律并且心率≥77bpm的美國紐約心臟病協會（NYHA）分級為II或III級且左心室射血分數為35%的成年患者的癥狀性慢性心力衰竭的治療。“禁忌”項添加了強效細胞色素P450 3A4（CYP3A4）抑制劑，將治療前靜息心率從“60 bpm”變更為“70 bpm”，并增加一條新的禁忌“不得與具有降低心率特性的中度CYP3A4抑制劑維拉帕米或地爾硫卓聯用”。 此外，“注意事項”、“與其他藥物的相互作用”、“不良事件”以及“用法用量”部分也進行了更新，以納入有助于降低心絞痛患者心血管事件風險的信息。TGA做出上述更新的背景是，施維雅公司在2014年5月根據SIGNIFY Ⅲ期研究（評估伊伐布雷定在冠狀動脈疾病患者中發病-死亡獲益研究）中預定有癥狀心絞痛患者亞組的初步結果，向TGA報告了一個緊急安全性問題。此項隨機化、安慰劑對照研究是在19,102例不伴有臨床心力衰竭的冠心病患者中進行的。SIGNIFY研究結果表明，在癥狀性心絞痛患者亞組中，伊伐布雷定組患者與安慰劑組患者相比，在心血管死亡和非致死性心臟病發作的復合風險方面出現了小幅但具有統計學顯著性意義的增加，相應的比值比為1.18，95%置信區間（CI）為 1.03-1.35，p=0.018（年化發生率為3.4% vs 2.9%）。數據還顯示，伊伐布雷定組心動過緩的風險高于安慰劑組（17.9% vs 2.1%）。相對于安慰劑組的3.8%患者，伊伐布雷定治療組有5.3%的患者觀察到房顫。在對來自II/III期雙盲對照臨床試驗中至少接受三個月治療的40000多名患者進行的匯總分析中，伊伐布雷定組患者的房顫發生率為4.9%，對照組中該值為4.1%，對應的比值比為1.26，95%CI為1.15-1.39。數據分析顯示，心血管不良事件可能與患者心率<60 bpm相關。在接受伊伐布雷定治療后出現心動過緩的患者中，超過30%的患者至少出現1次靜息心率低50 bpm。在SIGNIFY研究中，與安慰劑相比，伊伐布雷定在治療主要復合終點心血管死亡或非致死性心肌梗塞方面未顯示獲益，相應的比值比為1.08，95% CI 0.96-1.20，p=0.197（年化發生率3.0% vs 2.8%）。 TGA鼓勵醫療專業人員閱讀更新后的伊伐布雷定說明書。提請注意伊伐布雷定僅適用于的慢性穩定型心絞痛患者的對癥治療；該藥在癥狀性慢性穩定型心絞痛患者的心血管結局（例如心肌梗塞或者心血管死亡）方面不存在獲益；伊伐布雷定禁用于治療前靜息心率< 70 bpm的患者，也禁止與降低心率的鈣通道阻滯劑維拉帕米和地爾硫卓聯用。伊伐布雷定治療開始前，在測定靜息心率以及設定伊伐布雷定治療滴定期時，應考慮進行連續的心率測量、心電圖或者動態24小時監測。如果治療期間靜息心率持續降至50 bpm以下或者患者出現心動過緩相關癥狀，例如：頭暈、疲乏或低血壓，必須向下調整滴定劑量。如果心率持續< 50 bpm或者心動過緩癥狀持續，應停用伊伐布雷定。應避免與具有延長QT間期效果的藥物伴隨使用，因為降低心率可導致QT間期延長加重。如果必須采取此類治療，需要密切心臟功能。應謹慎伴隨使用排鉀利尿劑，因為低血鉀可增加心律失常的風險。TGA同時建議醫療專業人員與患者討論伊伐布雷定PI中所述心血管事件的體征和癥狀，并指導患者如果疑似出現任何體征和癥狀，應聯系醫療衛生專業人員。                                     （澳大利亞TGA網站）  澳大利亞警示甲氨蝶呤的乙肝病毒再激發風險澳大利亞治療產品管理局（TGA）于2015年6月發布藥品安全信息，提示醫療衛生專業人員甲氨蝶呤的藥品信息（PI）已經更新，在更新的PI中納入了有關乙肝病毒再激發的注意事項。 甲氨蝶呤是一種免疫抑制劑，通過對二氫葉酸還原酶的競爭性抑制而發揮作用。適用于類風濕性關節炎、重度牛皮癬和某些類型腫瘤，如乳腺癌、妊娠絨毛膜癌和淋巴肉瘤的治療。2013年10月，在《胃腸病學與肝臟病學雜志》（Journal of Gastroenterology and Hepatology）發表的一篇個例報告中，詳述了1例既往血清學證據提示者具有乙肝免疫性的患者，因使用甲氨蝶呤治療引發乙肝病毒再激發而發生致死性肝衰竭。乙肝病毒再激發可表現為乙型肝炎表面抗原陽性的患者中肝酶水平升高和病毒DNA水平波動。在以往的甲氨蝶呤藥品信息（PI）中雖然未提及乙肝病毒再激發的信息，但是已經在警示中提示了該藥物的潛在肝毒性以及需要在開始治療前進行乙肝檢查的警告信息。在更新后PI的注意事項中對某些病例在使用甲氨蝶呤后發生了乙肝病毒再激發的信息進行了描述。截至2015年2月21日，TGA共收到了2份可能與甲氨蝶呤治療相關的乙肝病毒再激發報告，其中包括了《胃腸病學與肝臟病學雜志》中描述的病例。對這兩個病例的分析發現，存在使用其他藥物治療的混雜因素，但無法排除與甲氨蝶呤的關聯性。鑒于乙肝病毒再激發相關并發癥的嚴重性以及甲氨蝶呤是澳大利亞最常用的風濕性關節炎一線藥物，TGA決定向醫療衛生專業人員提供有關該潛在風險的信息。醫療衛生專業人員需知1. 醫療衛生專業人員在對既往感染乙肝或丙肝的患者開始甲氨蝶呤治療前，應對現患的肝臟疾病進行臨床和實驗室評估。 2. 醫療衛生專業人員應密切監測已經開始甲氨蝶呤治療的此類患者,并根據評估結果來判斷患者是否適合進行甲氨蝶呤治療或者甲氨蝶呤繼續治療。                                   （澳大利亞TGA網站）  加拿大警示七氟烷導致唐氏綜合癥兒童重度心率降低風險加拿大衛生部（Health Canada）宣布已更新了七氟烷（Sevorane AF?）的處方信息，以強調唐氏綜合癥兒童患者中可能發生心動過緩的情況。該藥物的不同仿制藥廠商目前正在著手更新其藥品說明書。臨床上七氟烷用于手術過程中的全身性麻醉劑，以使患者失去意識并無法感受到疼痛。加拿大衛生部發起了一項安全性評估，以評價唐氏綜合癥兒童中重度心率降低與使用全身麻醉劑七氟烷之間的潛在關聯性。該問題是加拿大衛生部在對藥品廠商提供的安全性信息定期評審時發現的。在評審時，加拿大衛生部未收到唐氏綜合癥兒童使用七氟烷相關的心動過緩報告。唐氏綜合癥兒童中出現懷疑與使用七氟烷相關的重度心動過緩的國際報告由最先上市銷售七氟烷的公司提供，對科學和醫學文獻的回顧發現了數篇相關研究論文，雖然報告的數量有限，質量欠佳，但仍證實了七氟烷誘導唐氏綜合癥兒童中心動過緩的可能性。加拿大衛生部建議，應關注在所有兒童中考慮七氟烷治療時的心動過緩風險。七氟烷處方信息中提及了健康兒童和神經肌肉性疾病患兒中存在心動過緩的風險，此次更新了唐氏綜合癥兒童中出現心動過緩的風險。《The WHO Pharmaceuticals Newsletter》日本警示環磷酰胺的橫紋肌溶解癥風險日本厚生省（MHLW）和藥品與醫療器械管理局（PMDA）于2015年3月發布消息，稱已經修訂環磷酰胺的藥品說明書，納入了橫紋肌溶解癥的風險。環磷酰胺主要用于多發性骨髓瘤、惡性淋巴瘤、肺癌、乳腺癌、急性白血病和骨腫瘤等治療。MHLW/PMDA稱，有在日本接受環磷酰胺注射液治療的患者報告了提示橫紋肌溶解癥的不良事件病例。基于專家意見和現有的證據，MHLW/PMDA建議在藥品說明書“不良反應”部分的“臨床觀察到的不良反應”小節增加以下內容：“橫紋肌溶解癥：有可能發生橫紋肌溶解癥，表現為肌痛、乏力、肌酸激酶（肌酸磷酸激酶）升高，血和尿肌紅蛋白升高。如觀察到任何異常，應停用該藥并采取恰當的治療措施”。《The WHO Pharmaceuticals Newsletter》 日本警示硫酸氯吡格雷的急性泛發性發疹性膿皰病風險日本厚生省（MHLW）和藥品與醫療器械管理局（PMDA）宣布修訂硫酸氯吡格雷（Plavix?）和硫酸氯吡格雷/阿司匹林復方片（Complavin復方片?）的藥品說明書，納入急性泛發性發疹性膿皰病的風險。MHLW/PMDA聲明，在日本和其他國家接受硫酸氯吡格雷治療的患者中報告了急性泛發性發疹性膿皰病的病例，制藥廠商已對公司核心數據表（CCDS）進行了更新。基于專家意見和現有證據，MHLW/PMDA建議在藥品說明書“不良反應”部分的“臨床顯著不良反應”中應增加“急性泛發性發疹性膿皰病”的內容。《The WHO Pharmaceuticals Newsletter》 日本警示頭孢噻肟鈉與急性泛發性發疹性膿皰病的風險2015年4月，日本厚生省（MHLW）和藥品與醫療器械管理局（PMDA）宣布修訂頭孢噻肟鈉的藥品說明書，增加急性泛發性發疹性膿皰病的風險。頭孢噻肟鈉是一種抗菌藥，可治療敗血癥、感染性心內膜炎、繼發于創傷的繼發性感染、熱灼傷、手術傷口、急性支氣管炎、肺炎、肺膿瘍等。MHLW/PMDA稱，使用頭孢噻肟鈉治療引起急性泛發性發疹性膿皰病的病例發生在其他國家，制藥廠商已對公司核心數據表（CCDS）進行了更新。基于專家意見和現有的證據，MHLW/PMDA建議在藥品說明書“不良反應”項下的“臨床顯著不良反應”部分增加“急性泛發性發疹性膿皰病”的內容。《The WHO Pharmaceuticals Newsletter》