內容提要

歐盟擬采取措施降低SGLT2抑制劑的酮癥酸中毒風險

歐盟擬采取措施降低Tysabri的罕見腦部感染PML風險

日本更新氨氯地平的安全性信息

日本提示伊曲康唑的間質性肺炎的風險

日本提示哌拉西林鈉的急性全身發疹性膿皰病風險

加拿大警示哌拉西林的藥物超敏反應綜合征

英國發布厄洛替尼的適應癥重要變更信息

英國發布丙戊酸鈉與異常妊娠結局風險的最新宣傳資料

歐盟擬采取措施降低SGLT2抑制劑的酮癥酸中毒風險

2016年2月12日，歐洲藥品管理局（EMA）發布信息稱，藥物警戒風險評估委員會（PRAC）已完成了對SGLT2抑制劑的審查，并提出使糖尿病酮癥酸中毒風險最小化的建議。

SGLT2（鈉－葡萄糖2型轉運體）抑制劑是用于治療2型糖尿病的藥物，可以阻斷腎臟中被稱為SGLT2的蛋白，當血液在腎臟過濾時，這種蛋白可以從尿液中回收葡萄糖進入血液。通過阻斷SGLT2的作用，這些藥物會導致更多的葡萄糖通過尿液清除，從而降低了血中葡萄糖的含量。目前有三個SGLT2抑制劑在歐盟獲得授權：坎格列凈、達格列凈和恩格列凈，以下列商品名銷售（單獨或聯合二甲雙胍）：Ebymect、Edistride、Forxiga、Invokana、Jardiance、Synjardy、Vokanamet和Xigduo。

糖尿病酮癥酸中毒是由于低胰島素水平引起的嚴重糖尿病并發癥。服用SGLT2抑制劑治療2型糖尿病時發生這種情況較為罕見，且許多病例是非典型的，患者的血糖未達到預期的高水平。糖尿病酮癥酸中毒的非典型表現可能會延誤診斷和治療。因此即使服用SGLT2抑制劑的患者血糖水平不高，如有癥狀符合條件，醫療衛生專業人員也應考慮發生酮癥酸中毒的可能性。

服用這些藥物的患者應了解糖尿病酮癥酸中毒的癥狀，包括快速消瘦、惡心或嘔吐、腹痛、極度口渴、呼吸深快、意識混亂、異常困倦或疲倦、呼吸中有甜味、口中有甜味或金屬味，或是在尿液或汗液中有不同氣味。如果有任何的這類癥狀，患者應聯系他們的醫療衛生專業人員。如果懷疑或確認為糖尿病酮癥酸中毒，應立即停用SGLT2抑制劑，除非確認酮癥酸中毒是由其它原因引起的或已解決，方可重新開始治療。如果患者存在酮癥酸中毒的危險因素，醫療衛生專業人員應慎重給藥，并告知患者其危險因素，這些因素包括胰島素分泌細胞儲備量少，病情限制食物攝入或可導致嚴重脫水，由于疾病、手術或酒精濫用使胰島素突然較少或對胰島素的需求增加。此外，PRAC建議因重大外科手術或嚴重疾病住院的患者暫時停止SGLT2抑制劑治療。

在2型糖尿病的治療中，SGLT2抑制劑的獲益仍大于風險。PRAC提醒醫療衛生專業人員這些藥物并未被批準用于治療1型糖尿病，并指出一些酮癥酸中毒是在超說明書用藥的情況下發生的。

PRAC的建議將轉發給人用藥品委員會（CHMP），作為機構的最終意見。審查程序的最后階段是歐洲委員會采納的一個適用于所有歐盟成員國的具有法律約束力的決定。

（EMA網站）

歐盟擬采取措施降低Tysabri的腦部感染PML風險

2016年2月12日，歐洲藥品管理局（EMA）發布信息稱，藥物警戒風險評估委員會（PRAC）已完成了對Tysabri（那他珠單抗）的審查，并提出Tysabri治療后發生罕見腦部感染PML風險的最小化更新建議。

多發性硬化癥藥物Tysabri（那他珠單抗）治療后出現的進行性多灶性白質腦?。≒ML）是由約翰？坎寧安（JC）病毒所引起的罕見的、非常嚴重的腦部感染。

近期研究表明，當疾病無癥狀（仍處于初起階段）時及早檢測和治療PML對于限制腦損傷和疾病造成殘疾的程度是極為重要的。可通過核磁共振成像（MRI）掃描檢測到無癥狀的PML病例。在這些數據的基礎上，PRAC得出結論，應考慮對PML高危患者進行更頻繁的MRI掃描（如每3個月至6個月）。

接受Tysabri治療的患者出現PML的已知風險因素是存在JC病毒抗體（表明患者已暴露于病毒），接受Tysabri治療2年以上，在開始Tysabri治療之前曾使用免疫抑制劑（可降低免疫系統活性藥物）。研究認為，具備所有三個危險因素的患者發生PML的風險更高。

臨床研究的新數據表明，在開始接受Tysabri治療前未使用免疫抑制劑治療的患者，其抗體水平（指數）與PML的風險水平存在相關性。更具體地說，目前的證據表明，當抗體指數值為0．9或以下時PML的風險很小且低于先前的估計，而當已接受Tysabri治療達2年以上的患者的抗體指數值大于1．5時其PML的風險大幅增加。因此PRAC得出的結論是，在接受Tysabri治療前未使用免疫抑制劑以及已接受Tysabri治療達2年以上的抗體指數高的患者發生PML的風險更高。

對于發生PML風險較高的患者，只有當Tysabri治療的獲益大于風險時才繼續治療。對于抗體指數低的患者以及開始Tysabri治療前未使用免疫抑制劑的患者，PRAC建議在患者接受Tysabri治療2年以上之后每6個月重復一次抗體檢測。對于JC病毒抗體檢測為陰性患者，應每6個月重復一次抗體檢測。如在任何時候懷疑發生PML，必須立即停止Tysabri治療直至排除PML。

PRAC的建議將轉發給人用藥品委員會（CHMP），作為機構的最終意見。審查程序的最后階段是歐洲委員會采納的一個適用于所有歐盟成員國的具有法律約束力的決定。

（EMA網站）

日本更新氨氯地平的安全性信息

2016年1月12日，厚生勞動?。∕HLW）和藥品醫療器械管理局（PMDA）建議在氨氯地平，以及阿齊沙坦、富馬酸阿利吉侖、厄貝沙坦、米沙坦、坎地沙坦、纈沙坦、阿托伐他汀鈣水合物與氨氯地平的復方制劑說明書中列出暴發性肝炎、粒細胞缺乏癥（坎地沙坦和纈沙坦制劑除外）、橫紋肌溶解癥風險，作為臨床顯著的不良反應。

氨氯地平適用于高血壓和心絞痛。除高血壓或心絞痛外，氨氯地平聯合阿托伐他汀用于高膽固醇血癥或家族性高膽固醇血癥治療。上面列出的其他復方產品僅可用于高血壓。

過去的3年中，日本服用氨氯地平的患者報告了2例暴發性肝炎、1例粒細胞缺乏癥和3例橫紋肌溶解癥，且不能排除其中的部分病例的因果關系。此外，在接受氨氯地平和阿托伐他汀聯合治療的患者中共報告了6例橫紋肌溶解癥。為此，根據調查和專家的建議，MHLW/PMDA決定修訂相關藥品的說明書。

（摘自《WHOPharmaceuticalNewsletter》2016年第1期）

日本提示伊曲康唑的間質性肺炎的風險

2016年1月12日，日本厚生省發布信息，建議修訂伊曲康唑膠囊、口服溶液和注射劑的產品說明書和標簽，以包括間質性肺炎的不良反應。日本厚生省在使用伊曲康唑的日本患者中收到了2例間質性肺炎相關的病例報告，其中1例的因果關系不能排除，然而這2例患者是超說明書使用伊曲康唑，2例患者均未死亡。伊曲康唑用于真菌感染的治療及預防。不同劑型針對不同形式的真菌感染，例如：膠囊用于腳氣型感染；口服溶液作為某些存在中性粒細胞減少風險患者的預防用藥（造血干細胞移植患者）；注射劑用于治療發熱性中性粒細胞減少癥。

（摘自《WHOPharmaceuticalNewsletter》2016年第1期）

日本提示哌拉西林鈉的急性全身發疹性膿皰病風險

2016年1月12日，日本厚生省宣布對哌拉西林鈉產品的產品說明書進行修訂，增加急性全身發疹性膿皰病的不良反應。哌拉西林鈉是一種抗生素，用于治療由微生物菌株所引起的感染，例如金黃色葡萄球菌、鏈球菌和克雷伯氏菌。它適用于肺部感染、腹腔感染、復雜性尿路感染和其他感染。在使用哌拉西林和他唑巴坦/哌拉西林鈉水合物治療的日本患者中曾有發生急性全身發疹性膿皰病的病例（在過去的3年中無發生急性全身發疹性膿皰病的病例）。根據現有證據以及專家建議，日本厚生省決定修改哌拉西林鈉產品說明書。

（摘自《WHOPharmaceuticalNewsletter》2016年第1期）

加拿大警示哌拉西林的藥物超敏反應綜合征

2016年2月24日，加拿大衛生部發布信息，警示含哌拉西林藥品（單藥或與他唑巴坦的復方制劑）的藥物超敏反應綜合征風險，即伴嗜酸性粒細胞增多和系統癥狀的皮疹反應（DrugReaction/RashwithEosinophiliaandSystemicSymptoms，DRESS）。

哌拉西林是一種可單獨使用或與增強哌拉西林活性的產品（他唑巴坦）聯合使用的抗生素。兩種產品均為靜脈給藥或肌肉給藥，用于治療不同類型的感染。在發布了哌拉西林和他唑巴坦復方制劑的DRESS病例后，加拿大衛生部對所有含哌拉西林的產品進行了安全性評估。加拿大衛生部經過評估得出結論認為：有證據表明在哌拉西林和他唑巴坦的復方制劑與DRESS之間存在相關性。此外，不能排除哌拉西林自身對DRESS的協同作用。加拿大衛生部已開始更新哌拉西林/他唑巴坦復方制劑的處方信息以包含DRESS風險的警告信息，同時也警示DRESS可能也是哌拉西林單藥治療的一種潛在的副作用。DRESS描述了一組罕見但嚴重的、潛在危及生命的藥品不良反應，如發熱、嚴重皮疹伴臉部浮腫或身體大面積皮膚剝落等。這些反應通常發生于開始使用藥物后2周到2個月。

在加拿大衛生部進行評估時，加拿大報告了兩例懷疑與哌拉西林和他唑巴坦的復方制劑相關的DRESS。進一步分析評價認為兩例DRESS與哌拉西林/他唑巴坦復方制劑存在相關性。加拿大衛生部對已發表的科學與醫學文獻進行了評估，發現了17例已發表的哌拉西林/他唑巴坦復方制劑與DRESS可能相關的病例。17例病例中有1例導致死亡，然而由于患者之前存在的原患疾病，不能確定DRESS是否由該復方制劑直接作用引起的。10例DRESS報告停藥后恢復或經過治療后恢復，其他6例由于報告中所包含的信息不完整無法進一步評價。經過對17例患者所做的進一步調查表明，不能排除哌拉西林單藥所起的作用。

因此，加拿大衛生部經過評估得出結論認為：有證據表明在哌拉西林和他唑巴坦的復方制劑與DRESS之間存在相關性。此外，不能排除哌拉西林自身對DRESS的協同作用，并已經開始更新哌拉西林/他唑巴坦的產品說明書以包含這一警示信息。

（加拿大衛生部網站）

英國提示厄洛替尼適應證信息的重要變更

2016年1月14日，羅氏制藥有限公司（以下簡稱“羅氏”）在英國藥品和健康產品管理局（MHRA）網站致信醫療衛生人員，提示厄洛替尼（商品名“特羅凱”）處方信息的重要變更，變更后其一線維持治療的適應證僅限用于表皮生長因子受體（EGFR）激活突變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者的治療。

本次處方信息變更是根據IUNO研究的結果，IUNO研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床研究。研究選擇經4周期含鉑類藥品化療后腫瘤無進展的無EGFR激活突變（19號外顯子缺失或21號外顯子L858R突變）的晚期NSCLC患者，對比厄洛替尼維持治療與疾病進展后使用厄洛替尼治療的療效?；颊弑浑S機分配至厄洛替尼維持治療組或安慰劑維持治療組，待疾病進展后分別接受化療/最佳支持治療或厄洛替尼治療。

與被隨機分配至安慰劑維持治療的患者（待疾病進展后接受厄洛替尼治療）相比，被隨機分配至厄洛替尼維持治療的患者（待疾病進展后接受化療治療）的總生存期（OS）未見明顯改善（HR＝1．02，95％CI，0．85－1．22，P＝0．82）。在維持治療階段，與接受安慰劑維持治療的患者相比，接受厄洛替尼維持治療的患者的無進展生存期（PFS）也未見明顯改善（HR＝0．94，95％CI，0．80－1．11，p＝0．48）。被隨機分配至安慰劑維持治療的患者中，有248人（77．3％）接受了二線厄洛替尼治療；被隨機分配至厄洛替尼維持治療的患者中，有162人（50．3％）接受了二線化療。二線厄洛替尼的中位治療時間是2．6個月（0－25個月），二線化療的中位治療時間是2．1個月（0－12個月）（主要為多西他賽，其次是培美曲塞和其他化療方案）。IUNO臨床研究結果顯示厄洛替尼用于無EGFR活性突變患者的維持治療無生存獲益。厄洛替尼用于具有EGFR活性突變（外顯子19缺失或外顯子21L858R突變）腫瘤患者的維持治療則不受IUNO研究結果影響。

根據IUNO研究數據，厄洛替尼不再適用于無EFGR激活突變患者的一線維持治療。因此，產品特征摘要中的非小細胞肺癌已被修改為上述部分總結的適應證。由原文：“特羅凱還可用于經4周期標準的含鉑方案一線化療后疾病穩定的局部晚期或轉移性NSCLC患者的單藥維持治療?！备臑椋骸疤亓_凱還可用于EGFR激活突變和經一線化療后疾病穩定的局部晚期或轉移性NSCLC患者的轉換維持治療?！?/p>

（MHRA網站）

英國發布丙戊酸鈉與異常妊娠結局風險的最新宣傳資料

2015年1月，英國藥品和健康產品管理局（MHRA）告知子宮內暴露于丙戊酸鈉的兒童存在發育性疾病與先天性畸形的高風險。為了進一步提高在懷孕期間應用丙戊酸鈉的風險意識，MHRA要求醫師在與服用丙戊酸鈉的育齡婦女和女孩討論這些風險時使用下面的新宣傳資料。2016年晚些時候，含丙戊酸鈉藥物的外包裝上將包括女性出現不良妊娠結局的風險警告。

風險與預防總結

在子宮內曾暴露于丙戊酸鈉的兒童存在嚴重發育障礙（高達30－40％的病例）和先天性畸形（約10％的病例）的高風險。

非其他治療無效或患者不耐受，否則不應為女性兒童、女性青少年、育齡婦女或孕婦開具丙戊酸鈉。

由具備治療癲癇或雙相情感障礙經驗的醫師開始并監督丙戊酸鈉治療。

在評估常規治療首次開具丙戊酸鈉時，在女性兒童進入青春期或婦女計劃懷孕或已懷孕時，應仔細權衡丙戊酸鈉治療利弊。

必須確保所有的女性患者都已被告知并理解：

o懷孕期間服用丙戊酸鈉的相關風險；

o需要采取有效的避孕措施；

o在治療時需定期復查；

o如果女性患者計劃懷孕或已懷孕，需立即就診。

專家（神經科、精神科和兒科醫生）

使用以下宣傳資料來幫助管理風險并使上述風險最小化。在進行專科治療時應確保按流程操作以滿足這些要求，該手冊列出：

全面概述了育齡婦女和孕婦使用丙戊酸鈉的風險，指出當決定對育齡婦女和女孩進行丙戊酸鈉治療時應考慮的問題和采取的措施。

無論何時，如果育齡婦女或女孩需要丙戊酸鈉治療或繼續治療，使用檢查表來詢問她是否已經完全理解告知她的所有必要信息。將完成的檢查表放入她的病歷中，作為醫師與患者談話的永久記錄。

當考慮給予育齡婦女或女孩丙戊酸鈉治療時，給她或她的陪護人員丙戊酸鈉治療患者指導，并確保她理解其中所包含的信息。

皇家兒科和兒童健康學院的兒科醫師也應該向患兒父母或陪護人員提供丙戊酸鈉的相關信息。

藥劑師

向育齡婦女或女孩分發丙戊酸鈉藥物時，給她一張患者卡，除非她確定已有一張。

鼓勵她閱讀卡片并填寫姓名和日期，強化她自己有責任去考慮卡片中所包含的信息。

如果從事藥物品分發工作，確保按流程操作以滿足這些要求。

請在黃卡（還可見曾在妊娠期間用藥的婦女或兒童出現的不良反應報告指南）上繼續報告丙戊酸鈉或其他藥物的任何可疑的不良反應。

全科醫師

必須由具備治療癲癇或雙相情感障礙經驗的醫師開始并監督丙戊酸鈉治療。

對于正在接受丙戊酸鈉治療的育齡婦女和女孩，應考慮安排相關專家進行治療必要性的評估。

如果一名正在服用丙戊酸鈉的女性告訴醫師她已懷孕或計劃懷孕，讓她去找對其進行治療的?？漆t生。

請在黃卡（還可見曾在妊娠期間用藥的婦女或兒童出現的不良反應報告指南）上繼續報告丙戊酸鈉或其他藥物的任何可疑的不良反應。

超適應癥用藥：風險及建議仍然適用

在英國，不允許丙戊酸鈉用于治療癲癇或雙相情感障礙以外的其他疾病。然而，這些藥物有時會被“超適應癥用藥”（如偏頭痛或慢性疼痛）。如果醫師正在考慮開始或繼續這樣的治療，本文中所述的風險和建議同樣適用。

監測風險最小化措施的效果

將通過處方數據和對患者認知水平的評價對上述風險最小化措施的效果進行持續監測。在得到可用信息后，結果將發布。如同所有的藥品一樣，MHRA將繼續監測丙戊酸鈉的安全性和療效，以評估是否需要采取進一步的監管措施。

（MHRA網站）