藥物警戒快訊 第3期（總第155期）內(nèi)容提要英國發(fā)布使用嗎替麥考酚酯和麥考酚酸應(yīng)避孕的建議英國警示75歲以上患者使用沙利度胺應(yīng)降低起始劑量英國發(fā)布雙膦酸鹽導(dǎo)致外耳道骨壞死的極罕見報道英國提示尼可地爾的潰瘍并發(fā)癥風(fēng)險加拿大提示干擾素β－1a與血栓性微血管病的潛在風(fēng)險英國發(fā)布使用嗎替麥考酚酯和麥考酚酸應(yīng)避孕的建議英國藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）發(fā)布信息稱，嗎替麥考酚酯及其活性代謝產(chǎn)物麥考酚酸導(dǎo)致嚴(yán)重出生缺陷的發(fā)生率和自發(fā)性流產(chǎn)的風(fēng)險升高。嗎替麥考酚酯（麥考酚酸的前體藥物）是一種免疫抑制劑，與環(huán)孢霉素和糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用預(yù)防腎臟、心臟或肝臟移植患者的急性移植排斥。嗎替麥考酚酯是一種已知的致畸劑，最常報告的先天性畸形為耳畸形。對全球范圍內(nèi)妊娠期暴露后先天性畸形病例的回顧研究證實了嗎替麥考酚酯是一種強(qiáng)的人類致畸劑，并顯示與其他免疫抑制劑相比，先天性畸形和自發(fā)性流產(chǎn)發(fā)生率升高的證據(jù)：暴露于嗎替麥考酚酯的妊娠婦女中有45％–49％報告了自發(fā)性流產(chǎn)，與之相比，暴露于其他免疫抑制劑時有12％–33％報告了自發(fā)性流產(chǎn)。根據(jù)文獻(xiàn)報告，在妊娠期暴露于嗎替麥考酚酯的婦女中，23％–27％的新生兒發(fā)生了畸形（與之相比，全球總?cè)巳褐?％–3％的新生兒有先天畸形；在接受其他免疫抑制劑治療的移植接受者中約有4％–5％的新生兒有先天畸形）。此前僅發(fā)現(xiàn)了耳畸形，但目前前瞻性數(shù)據(jù)已發(fā)現(xiàn)了一系列疾病，最常報告的畸形（包括多發(fā)性畸形）有：先天性心臟病，如房間隔和室間隔缺損；面部畸形，包括唇裂和腭裂、小頜畸形和眼距過寬；眼畸形；手指畸形；氣管－食管畸形；神經(jīng)系統(tǒng)畸形，如脊柱裂；腎臟畸形。有關(guān)妊娠試驗的更新建議：有生育能力的婦女在開始嗎替麥考酚酯治療前應(yīng)獲得妊娠試驗陰性結(jié)果，以排除胚胎意外暴露于麥考酚酸。建議進(jìn)行兩次敏感性至少為25mIU/mL的血清或尿妊娠試驗。第二次試驗應(yīng)在首次試驗后8–10天和即將開始嗎替麥考酚酯治療前實施。應(yīng)根據(jù)臨床需要重復(fù)進(jìn)行妊娠試驗（如存在避孕缺口）。應(yīng)與患者討論所有妊娠試驗的結(jié)果。假如患者懷孕不應(yīng)自行停止治療，而應(yīng)咨詢醫(yī)生。給醫(yī)護(hù)人員的建議：妊娠期不應(yīng)使用嗎替麥考酚酯或麥考酚酸，除非無適合的預(yù)防移植排斥的替代治療。醫(yī)生應(yīng)確保服用嗎替麥考酚酯和麥考酚酸的女性和男性了解：危害胎兒的風(fēng)險、有效避孕的需要、計劃妊娠和必要時調(diào)整治療的需要、以及如果可能懷孕時立即咨詢醫(yī)生的需要。有生育能力的婦女應(yīng)僅在妊娠試驗結(jié)果陰性以排除妊娠期意外用藥的情況下才能開始嗎替麥考酚酯或麥考酚酸的治療。有生育能力的婦女應(yīng)僅在采取了高效避孕措施時才能給予嗎替麥考酚酯或麥考酚酸的治療。女性患者應(yīng)在治療期間和停止治療后6周內(nèi)采取2種有效避孕措施。男性患者（包括已接受過輸精管切除術(shù)者）應(yīng)在治療期間和停止治療后至少90天內(nèi)使用避孕套。該建議是對這些藥物的遺傳毒性的預(yù)防措施。接受嗎替麥考酚酯或麥考酚酸治療的男性患者的女性伴侶應(yīng)在治療期間和末次給藥后90天內(nèi)采取高效避孕措施。（MHRA網(wǎng)站）英國警示75歲以上患者使用沙利度胺應(yīng)降低起始劑量2015年12月14日，英國藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）發(fā)布信息，75歲以上患者使用沙利度胺時應(yīng)降低起始劑量。在年齡75歲以上的患者中，最新推薦的沙利度胺起始劑量應(yīng)為每天100mg，以盡量減少藥品不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險。在年齡75歲或以下的患者中推薦的沙利度胺起始劑量仍為每日200mg。在英國，沙利度胺聯(lián)合美法侖和潑尼松適用于年齡65歲或以上初次治療多發(fā)性骨髓瘤患者的一線治療，或不耐受大劑量化療患者的多發(fā)性骨髓瘤患者的一線治療。在年齡75歲以上的患者中使用沙利度胺時起始劑量應(yīng)改為100mg，這項建議是基于兩項III期隨機(jī)研究的結(jié)果，其中一項研究入組了年齡65歲或以上的患者，另一項研究入組了年齡75歲或以上的患者。在入組年齡65歲或以上患者的III期研究中，雖然75歲以上患者每日服用100mg沙利度胺發(fā)生嚴(yán)重或致死性不良反應(yīng)的頻率高于每日服用沙利度胺200mg的那些小于75歲或以下的患者（嚴(yán)重反應(yīng)發(fā)生率分別為56．5％和46．5％，致死性反應(yīng)發(fā)生率分別為10．3％和5．3％），但是在這些年齡組之間，未觀察到特定嚴(yán)重不良反應(yīng)的臨床相關(guān)性差異，在兩組間也未發(fā)現(xiàn)主要死亡原因的明顯差異。醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人員應(yīng)了解并及時減小75歲以上患者的沙利度胺起始劑量，值得注意的是，即使降低沙利度胺的起始劑量，該年齡組患者與低于該年齡組患者相比發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險也可能升高。（MHRA網(wǎng)站）英國發(fā)布雙膦酸鹽導(dǎo)致外耳道骨壞死的極罕見報道英國藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）發(fā)布信息稱，使用雙膦酸鹽時有極為罕見的（少于1/10000例患者）外耳道骨壞死報道，主要與2年或以上的長期治療有關(guān)。雙膦酸鹽用于治療骨質(zhì)疏松、Paget病以及作為某些癌癥方案的一部分治療，特別是治療轉(zhuǎn)移性骨癌和多發(fā)性骨髓瘤。不同的雙膦酸鹽具有不同的適應(yīng)癥。已在英國上市的雙膦酸鹽有：阿侖膦酸、伊班膦酸、帕米膦酸二鈉、利塞膦酸鈉、氯曲膦酸鈉和唑來膦酸。良性特發(fā)性外耳道骨壞死是一種罕見的疾病，可發(fā)生在未接受骨吸收抑制治療時，有時與局部外傷有關(guān)。與雙膦酸鹽治療相關(guān)的外耳道骨壞死的證據(jù)來自臨床文獻(xiàn)和報告至藥品監(jiān)管部門的病例，包括通過英國黃卡收到的一份病例證據(jù)。這些證據(jù)支持雙膦酸鹽與外耳道骨壞死之間存在因果關(guān)系。雙膦酸鹽產(chǎn)品信息在更新，以納入給醫(yī)護(hù)人員和患者的建議。在全球范圍內(nèi)共確定了29份提示外耳道骨壞死與雙膦酸鹽相關(guān)的報告，包括臨床文獻(xiàn)報道的11例病例。癌癥相關(guān)性疾病或骨質(zhì)疏松患者靜脈注射或口服雙膦酸鹽均有病例報道，目前尚無充足的證據(jù)確定癌癥相關(guān)性疾病中使用更大劑量的雙膦酸鹽是否會增加風(fēng)險。大多數(shù)病例與2年或以上長期使用雙膦酸鹽有關(guān)。大多數(shù)病例存在可能的危險因素包括使用皮質(zhì)類固醇激素、化療，以及可能的局部危險因素如感染、耳部手術(shù)或使用棉簽。與頜骨壞死相似，在有些患者中報告了雙側(cè)外耳道骨壞死。給醫(yī)護(hù)人員的建議：在接受雙膦酸鹽治療且出現(xiàn)耳部癥狀包括慢性耳部感染的患者中，或在疑似膽脂瘤患者中應(yīng)考慮外耳道骨壞死的可能。危險因素包括使用皮質(zhì)類固醇激素和化療，伴有或不伴局部危險因素如感染或外傷。建議患者在雙膦酸鹽治療期間報告任何發(fā)生的耳部疼痛、耳部分泌物或耳部感染。報告任何疑似與雙膦酸鹽或其他任何藥物（包括地諾單抗）相關(guān)的外耳道骨壞死病例。（MHRA網(wǎng)站）英國提示尼可地爾的潰瘍并發(fā)癥風(fēng)險英國藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）近日更新了關(guān)于使用尼可地爾作為穩(wěn)定型心絞痛二線治療的建議，認(rèn)為除非停藥，否則部分潰瘍可進(jìn)展為并發(fā)癥。尼可地爾誘導(dǎo)的潰瘍最常見于胃腸道（罕見）；其次為皮膚和粘膜，包括眼部（十分罕見）。相關(guān)的風(fēng)險因素包括憩室病患者可能存在瘺形成或者腸道穿孔的風(fēng)險。與阿司匹林、非甾體抗炎藥或糖皮質(zhì)激素聯(lián)用也可增加胃腸道潰瘍、穿孔或者出血的風(fēng)險。潰瘍可同時或者陸續(xù)發(fā)生于同一患者的不同部位。潰瘍可發(fā)生在尼可地爾治療期間的任何時間（包括開始治療數(shù)年后）。已報告的胃腸道潰瘍中幾乎有三分之二為嚴(yán)重病例。停止尼可地爾治療是治愈這些潰瘍的唯一方法，傳統(tǒng)治療包括手術(shù)對尼可地爾所導(dǎo)致的潰瘍無效。根據(jù)疾病嚴(yán)重程度，潰瘍愈合可能需要數(shù)周或者數(shù)月的時間。對醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人員提出的建議主要包括：尼可地爾僅用于一線抗心絞痛治療控制效果不佳，或者一線抗心絞痛治療（如β受體阻滯劑或者鈣拮抗劑）禁忌或者不耐受患者的穩(wěn)定型心絞痛治療；尼可地爾可引起嚴(yán)重的皮膚、黏膜和眼部潰瘍，包括胃腸道潰瘍，可進(jìn)展為穿孔、出血、瘺或膿腫；如發(fā)生潰瘍，應(yīng)停止尼可地爾治療——如果心絞痛癥狀惡化，需考慮采用替代治療或者咨詢專科醫(yī)生；請采用黃卡繼續(xù)報告有關(guān)尼可地爾或者任何其他藥物的疑似不良反應(yīng)。其他更新的建議還包括：尼可地爾禁用于低血容量和急性肺水腫患者，并且不得與可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動劑聯(lián)合使用；在如下情況中尼可地爾應(yīng)慎用：？心力衰竭患者（紐約心臟協(xié)會III或IV級）；葡萄糖6磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏癥患者（考慮高鐵血紅蛋白血癥的風(fēng)險）；？正在接受達(dá)泊西汀的患者（考慮立位耐力降低的風(fēng)險）；？與其他增加血鉀水平的藥物聯(lián)用，尤其是用于中度至嚴(yán)重腎損傷患者時。根據(jù)臨床反應(yīng)，患者可將劑量遞增至最大劑量40mg，每日兩次。常用治療劑量范圍仍為10－20mg，每日兩次；對于特別容易出現(xiàn)頭痛的患者，可采用較低起始劑量5mg，每日兩次。（MHRA網(wǎng)站）加拿大提示干擾素β－1a與血栓性微血管病的潛在風(fēng)險加拿大衛(wèi)生部進(jìn)行了一項安全性審查，以考察Avonex（干擾素β－1a）使用時出現(xiàn)的血栓性微血管病潛在風(fēng)險。此風(fēng)險信號是在審查藥品生產(chǎn)商提供的新安全性信息時發(fā)現(xiàn)的。Avonex（干擾素β－1a）適用于治療某些形式的多發(fā)性硬化癥，以減少對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，并延緩疾病的惡化。Avonex通過肌肉注射給藥，單次劑量為30毫克，每周一次。Avonex已于2005年12月在加拿大上市銷售，僅可憑處方購買。血栓性微血管病是一組涉及小血管內(nèi)血凝塊形成的嚴(yán)重且可危及生命的疾病。這些凝塊通過阻止正常的血液流動，從而造成器官和身體系統(tǒng)損傷。目前有兩種用于治療多發(fā)性硬化癥的干擾素β在加拿大銷售，包括1a類（Avonex和Rebif）和1b類（Betaseron和Extavia）。藥品生產(chǎn)商提供了一份來自Avonex全球安全性數(shù)據(jù)庫的報告，顯示該數(shù)據(jù)庫中包括了可能由Avonex導(dǎo)致的血栓性微血管病病例。對這些病例的審查受到多種因素的限制，例如其他既存疾病、其他藥物治療以及血栓性微血管病與其他器官損傷原因的可能混淆。然而，無法排除Avonex與發(fā)生血栓性微血管病間的關(guān)聯(lián)。在此次審查時，Rebif的有關(guān)血栓性微血管病風(fēng)險的信息已納入加拿大處方信息中，但Avonex的上述風(fēng)險尚未納入。結(jié)論和措施基于現(xiàn)有證據(jù)和報告的病例，加拿大衛(wèi)生部的安全性審查報告認(rèn)為，Avonex治療存在血栓性微血管病的潛在風(fēng)險。此外，血栓性微血管病與其他β干擾素藥物的相關(guān)性已明確，Rebif的上述風(fēng)險現(xiàn)已納入加拿大處方信息中。由于Avonex和血栓性微血管病間可能存在關(guān)聯(lián)，故加拿大衛(wèi)生部要求藥品生產(chǎn)商更新其加拿大處方信息，以納入該風(fēng)險。加拿大衛(wèi)生部將持續(xù)監(jiān)測涉及Avonex的副作用信息，以確認(rèn)并評價潛在風(fēng)險。（加拿大衛(wèi)生部網(wǎng)站）