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藥物警戒快訊 第11期（總第163期）內容提要美國警示直接抗丙肝病毒藥物的乙肝復燃風險加拿大評估非典型抗精神病藥物導致的尿潴留風險加拿大提示芬戈莫德的癌癥風險加拿大提示氟維司群因雌二醇水平假性升高導致不必要治療的風險英國調整依托考昔的使用劑量美國警示直接抗丙肝病毒藥物的乙肝復燃風險2016年10月4日，美國食品藥品監督管理局（FDA）發布警示信息，警告當前或既往感染乙肝病毒（HBV）并接受某些直接抗丙肝病毒藥物（direct－actingantiviral，DAA）治療丙肝的患者都可能會導致HBV復燃的風險。在少數情況下，接受DAA藥物治療的患者如果發生HBV復燃會造成嚴重肝臟損害或死亡。HBV復燃通常發生在治療后4－8周內。直接抗丙肝病毒藥物用于治療慢性丙肝病毒（HCV）感染，這些藥物能通過阻止HCV復制達到減少機體內HCV含量的目的，在大多數情況下能治愈HCV。如不給予治療，HCV可導致嚴重肝臟損害，包括肝硬化、肝癌和死亡。這些藥物包括索非布韋、達卡他韋、西咪匹韋等。2013年11月22日至2016年7月18日的31個月內，FDA確認了24例報告給FDA以及文獻報道的HBV/HCV共同感染患者接受DAA治療后發生HBV復燃的病例。這些病例僅包括報告給FDA的病例，因此可能還有其他未報告的病例。在這些報告的病例中，有2例患者死亡，1例患者需要肝移植。在DAA的臨床試驗中未報告HBV復燃的不良事件，因為臨床試驗排除了發生HBV共同感染的患者。FDA目前正在修改DAA藥品說明書，增加黑框警告，警示HBV復燃的風險，指導醫務人員在所有接受DAA治療的患者中篩選并監測HBV。建議在開始DAA治療前，醫務人員應從所有患者中篩選當前或既往HBV感染的證據，并在治療期和治療后隨訪，通過血液檢查監測患者的HBV突發或復燃情況。患者應告知醫務人員在治療丙肝前是否具有乙肝感染或其他肝臟病史。若出現疲乏、無力、食欲不振、惡心和嘔吐、眼睛或皮膚發黃或者淡色大便請立即就醫，因為這些表現可能是嚴重肝臟問題的體征。（美國FDA網站）加拿大評估非典型抗精神病藥物導致的尿潴留風險加拿大衛生部近期開展了一項安全性審查，旨在考察非典型抗精神病藥物的使用與排尿困難或膀胱排空不完全（尿潴留）的風險，這些癥狀可能是需要就醫的急癥。開展此項審查的原因是思瑞康（喹硫平）的生產廠家收到了使用思瑞康的患者發生尿潴留報告的新的安全性信息。加拿大衛生部也審查了表明此副作用與加拿大其他非典型抗精神病藥物有聯系的證據。非典型抗精神病藥物用于治療精神疾病，例如精神分裂癥、雙相情感障礙和特定情況下的抑郁癥。利培酮也用于短期對癥治療重度阿爾茨海默型癡呆的攻擊行為和精神病癥狀。自1991年開始有9個非典型抗精神病藥物在加拿大上市，這9個藥物僅可憑處方獲取：安立復（阿立哌唑）、Saphris（阿塞那平）、可致律（氯氮平）、Latuda（魯拉西酮）、再普樂（奧氮平）、芮達（帕利哌酮）、思瑞康（喹硫平）、維思通（利培酮）和卓樂定（齊拉西酮）。其中有些藥物以仿制藥形式存在。在開展此項審查時，加拿大衛生部已收到38份關于尿潴留和非典型抗精神病藥物（未使用魯拉西酮）使用的報告。以上報告以及來自發表文獻的報告指出，在停用抗精神病藥物后，大多數患者治愈或正在好轉。在某些情況下，再次用藥時尿潴留會復發，進一步支持非典型抗精神病藥物與尿潴留的潛在聯系。在開展此項審查時，收到了1254份與非典型抗精神病藥物使用相關的尿潴留的國際報告。大多數非典型抗精神病藥物的產品安全性信息均會提及尿潴留風險。然而，解釋已批準藥物奧氮平引起尿儲留風險的措辭與已審查證據不一致。加拿大衛生部的安全性審查發現，已有證據支持非典型抗精神病藥物的使用與尿潴留存在潛在聯系。加拿大衛生部正與奧氮平生產商合作更新產品安全性信息，以強化尿潴留潛在風險相關的警告。目前此更新與其他抗精神病藥物提供的安全性信息一致，被認為足以提醒患者尿潴留的風險。加拿大衛生部將繼續監測非典型抗精神病藥物的安全性信息以確定和評估其潛在風險。（加拿大衛生部網站）加拿大提示芬戈莫德的癌癥風險芬戈莫德于2011年3月獲準在加拿大上市，用于治療多發性硬化（一種因神經系統損害而致殘的疾病），尤其推薦用于其他治療效果不佳或不能耐受其他治療的患者，芬戈莫德可以降低多發性硬化的體征和發作頻率，從而延緩導致身體殘疾的進展。加拿大衛生部曾于2014年針對芬戈莫德的癌癥（組織異常生長）開展了評估工作，并要求生產企業提供更多的信息以獲取更多的證據。此次評估是針對生產企業提供的數據開展的后續評估。評估的數據顯示，目前又收到了更多的皮膚癌病例的報告，但與之前的數據相比沒有顯示出報告頻率增加。皮膚癌的風險已經在產品說明書中進行了提示。接受免疫系統抑制劑（如芬戈莫德）的患者發生癌癥的風險增加，為此類產品的已知風險，在產品說明書中均已提及。芬戈莫德的產品說明書已經在“警告和注意事項”、“不良反應”和“患者須知”等章節描述了癌癥（特別是皮膚癌）的風險。同時，還建議在芬戈莫德治療開始前和治療期間定期檢查疑似皮膚病變，并迅速對這類病變進行評估。（加拿大衛生部網站）加拿大提示氟維司群因雌二醇水平假性升高導致不必要治療的風險氟維司群用于治療經抗雌激素治療后疾病仍有進展的任何年齡段的絕經后局部晚期或轉移性乳腺癌。對激素敏感型乳腺癌而言，雌激素（女性激素）能促進腫瘤生長，氟維司群通過競爭雌激素受體，能降低機體雌激素量，從而抑制乳腺癌腫瘤生長。乳腺癌患者體內的雌二醇水平可能發生改變，因此在氟維司群治療期間可以通過血液檢測雌二醇水平來確認絕經狀態。但由于氟維司群和雌二醇的結構相似，氟維司群可能會干擾以抗體為基礎的雌二醇測量，故而造成雌二醇水平假性升高。目前國際上已經收到很少量的雌二醇水平假陽性報告。雌二醇的假陽性檢測結果會誤判女性絕經狀態，從而導致患者可能面臨不必要的手術或內分泌治療改變的風險。因此，在對使用氟維司群的患者進行以抗體為基礎的雌二醇水平檢測時應謹慎，應考慮是否需要對既往檢查結果進行核對。必要時醫務人員應考慮采用其他方法（例如液相色譜－串聯質譜法）再次評估氟維司群治療期間患者的絕經狀態。當需要進行包含雌二醇水平在內的血液檢查時，應確認患者是否正在使用氟維司群。目前尚缺乏絕經后女性雌二醇低水平的檢測標準，而且不同免疫分析的靈敏度／特異度有較大差別，因此低水平雌二醇的檢測難度較大。研究表明，使用不同生產商的直接免疫分析試劑盒會得到不同結果，因此這些試劑盒不能完全準確檢測出接受氟維司群治療患者的雌二醇水平。加拿大衛生部已經要求生產企業阿斯利康加拿大公司對氟維司群的“加拿大產品專論”進行更新，同時對藥品說明書進行了更新，增加了新的警示信息，以提示相關風險。（加拿大衛生部網站）英國調整依托考昔的使用劑量英國藥品和健康產品管理局（MHRA）在2016年10的《DrugSafetyUpdate》上發布信息稱，依托考昔處方藥信息已經更新，用于治療類風濕關節炎和強直性脊柱炎的推薦給藥劑量降為60mg，每天一次。依托考昔（Etoricoxib）屬于選擇性環氧化酶2（COX－2）抑制劑類藥物。使用該藥的風險包括：增加冠狀動脈和血栓形成事件、心力衰竭、高血壓以及水腫（與安慰劑和一些非甾體抗炎藥相比）。其他需要考慮的重要風險包括對胃腸摘要”的4．4部分對這些風險作了進一步介紹。根據在2008年開展的全歐盟范圍關于依托考昔獲益/風險的評估，上市許可持有人需要開展臨床試驗，以評估依托考昔60mg每天一次治療類風濕關節炎和強直性脊柱炎的療效和安全性，其中包括與依托考昔90mg的比較。根據這些試驗，有證據表明60mg劑量對類風濕關節炎和強直性脊柱炎有效。然而，有些患者使用90mg劑量可能更有效，但尚無法預測哪些患者使用更高劑量將獲益。因此，MHRA建議將治療類風濕關節炎或強直性脊柱炎的推薦起始劑量降至60mg每天一次，必要時可選擇增加至最大劑量90mg每天一次。MHRA對醫務人員提出建議：依托考昔的心血管風險和其他重要風險可能隨劑量和暴露持續時間增加，因此，應使用最低的有效日劑量，并定期對治療需求進行再評估；推薦的劑量為60mg每天一次；在癥狀緩解不充分的患者中，將劑量增加至90mg每天一次可能會提高療效；一旦患者的臨床病情穩定，可以視情況將劑量下調至60mg每天一次；如果沒有治療獲益，應考慮其他治療選擇。（MHRA網站）以上全部內容均摘自國家藥品不良反應監測中心網站