藥物警戒快訊第10期（總第174期）內容提要美國更新治療阿片成癮藥物與苯二氮卓類及中樞神經系統鎮靜劑聯合使用的風險管理建議美國警示奧貝膽酸增加嚴重肝損害的風險加拿大評估非典型抗精神病藥與夢游和失眠相關飲食失調癥的潛在風險加拿大警告坎格列凈下肢截肢風險加拿大評估宮內節育器與母乳分泌減少的潛在風險美國更新治療阿片成癮藥物與苯二氮卓類及中樞神經系統鎮靜劑聯合使用的風險管理建議經過再次評估，美國食品藥品管理局（FDA）建議阿片成癮治療藥品丁丙諾啡和美沙酮不應給予正在服用苯二氮卓類或其他中樞神經系統鎮靜劑的患者。聯合使用以上藥品會增加嚴重副作用的風險；然而，未接受過阿片成癮治療藥品引起的傷害通常大于合用以上藥品引起的風險。醫務人員實施謹慎的藥品管理措施可減少這些風險。FDA正要求將這項信息以及減少合用輔助治療（MAT）藥品和苯二氮卓類藥品的詳細建議納入到丁丙諾啡和美沙酮的產品說明書中。許多阿片類藥品依賴的患者也可能使用苯二氮卓類或其他中樞神經系統鎮靜劑，或在醫務人員的指導下或不合理使用。盡管聯合使用這類藥品存在嚴重風險，那么對使用苯二氮卓類或中樞神經系統鎮靜劑的患者而言，可以采取排除使用輔助藥物治療的患者或使患者終止輔助藥物治療的措施，即使這樣也均不能阻止患者同時聯合使用這些藥物。相反，聯合使用會發生在既定的治療方案之外，這將導致更嚴重的后果。醫務人員應采取行動和預防措施并應制定一個用于丁丙諾啡或美沙酮與苯二氮卓類或其他中樞神經系統鎮靜劑聯合使用時的治療計劃。包括：   ·針對聯合使用引起的嚴重風險對患者進行教育，包括用藥過量和死亡，這些風險可在當中樞神經系統鎮靜劑以處方形式或不合理用藥（聯合使用）時發生。·當開始應用輔助藥物治療時，應制定管理處方或不合理應用苯二氮卓類或其他中樞神經系統鎮靜劑的方案。·如果可能的話，逐漸減少苯二氮卓類或其他中樞神經系統鎮靜劑的劑量直到中斷治療。·如果患者因焦慮或失眠正在接受苯二氮卓類或其他中樞神經系統鎮靜劑治療，應核實患者的診斷，并考慮這些疾病的其他治療手段。·應識別那些可能需要長期輔助藥物治療的患者，持續給予輔助藥物治療的藥物直到患者受益并達到預期的治療目標。·醫務人員之間互相溝通以確保其他處方者知曉患者正在服用丁丙諾啡或美沙酮進行治療。·監測藥品的不合理使用，包括通過尿及血樣的篩查。接受輔助藥物治療的患者應持續服用這些經醫生處方的藥物。在與醫務人員溝通之前不應擅自停止服用其他處方藥物。在開始服用任何新的藥物之前，告訴醫務人員正在進行輔助藥物治療。當服用輔助藥物治療的藥物時，不應服用未經處方的苯二氮卓類或其他鎮靜劑或喝酒，因為聯合使用增加傷害的可能性，包括用藥過量和死亡。（FDA網站）美國警示奧貝膽酸增加嚴重肝損害的風險美國食品藥品管理局（FDA）警告稱奧貝膽酸正在被一些中、重度肝功能損傷的患者以錯誤的劑量使用，導致出現嚴重肝功能損傷甚至死亡的風險增高。一些患者接受了過量的藥物、尤其是超說明書給藥次數的要求用藥。有小部分患者因輕微的肝臟疾病使用了正常劑量的奧貝膽酸也出現了肝功能損傷。在現行的藥品說明書上已經明確了奧貝膽酸的推薦使用劑量以及應對病人進行監測的措施。FDA正在和廠商溝通，將公布這些安全性問題。奧貝膽酸用于治療一種罕見的慢性肝臟疾病，這種病被稱作原發性膽汁性膽管炎（PBC），PBC可以導致肝內膽道炎癥、損傷以及被破壞，這直接導致了肝臟內部膽汁的增多，而這種增多會導致肝臟的慢性損傷，最終可導致肝臟喪失功能。奧貝膽酸可抑制膽汁酸的生成，從而改善疾病。醫務人員須知：·在給患者使用奧貝膽酸前應檢測患者的肝功能基線水平。·中度至重度肝功能損害的患者應按每周5毫克的劑量計劃開始，而不是其他PBC患者每天5毫克的劑量，如果需要的話，可以提高到最大批準劑量每周兩次共10毫克。·醫務人員應定期監測患者的疾病進程，當患者出現中、重度肝損害的傾向時，應降低給藥頻率到一周1次或2次。·服用奧貝膽酸的患者，應定期監測肝臟損傷程度（如惡化的肝臟血液檢測，出現與病人疾病程度不一致的與肝臟有關的不良反應）如果懷疑肝損害，應停止使用奧貝膽酸，在患者病情穩定后，權衡患者的獲益風險之后再考慮是否繼續用藥。·對患者進行潛在肝損害癥狀的教育。患者須知：·如果對使用奧貝膽酸有問題或有顧慮請及時與醫生聯系。·如果出現了皮膚瘙癢或皮膚瘙癢嚴重，請及時告知醫生。·如果出現了疲勞、腹瀉、體重減輕、腹痛、腹脹、食欲減退、惡心嘔吐、行為改變或混淆、一些不明原因的焦慮或不安、眼睛或皮膚黃染、血便或黑便等，患者應立即報告給醫生。（FDA網站）加拿大評估非典型抗精神病藥與夢游和失眠相關飲食失調癥的潛在風險加拿大衛生部在一篇描述一名經齊拉西酮治療的患者發生了夢游和失眠相關飲食失調癥的個例報道發表后，對使用非典型抗精神病藥的潛在夢游和失眠相關飲食失調癥風險進行了評估。夢游是一種可致患者在睡眠時起身行走或做其他復雜行為的睡眠障礙。失眠相關飲食失調癥是夢游的一種變異形式，表現為患者在睡眠時頻繁起身飲食和喝水。因此，患者可能在睡眠狀態中有烹飪食物等危險行為，而這些行為可能導致患者受到傷害。非典型抗精神病藥在加拿大用于治療精神分裂癥、雙相障礙和抑郁等精神障礙。自1991年以來，在加拿大有9種不同的非典型抗精神病藥上市：阿立哌唑、阿塞那平、氯氮平、魯拉西酮、奧氮平、帕潘立酮、奎硫平、利培酮和齊拉西酮。上述部分藥品在加拿大有仿制藥上市。夢游在阿立哌唑、魯拉西酮、帕潘立酮、奎硫平和利培酮的產品安全性信息中已經納入。失眠相關飲食失調癥只在魯拉西酮、帕潘立酮、奎硫平和利培酮的產品安全性信息中納入。在此次評估期間，加拿大衛生部共收到了13例本國境內的疑似非典型抗精神病藥使用相關的夢游和失眠相關飲食失調癥的個例報告。對這13例報告的評估提示，其中2例睡眠障礙很可能與非典型抗精神病藥的使用相關。這些患者在停止給藥治療后好轉。13例報告中的6例，發現存在可能的關聯性。其他風險因素例如共患疾病，睡眠障礙的既往發病史，其他治療藥物的使用，都可能導致夢游和失眠相關飲食失調癥的發生；但是非典型抗精神病藥使用與夢游和失眠相關飲食失調癥間的因果關聯性無法排除。其余5份報告因沒有足夠的信息而無法評估。本次安全性評估也查閱了413份國際上與非典型抗精神病藥使用相關的夢游和失眠相關飲食失調癥的個例報告，但這些報告只提供了有限的額外信息。此外，加拿大衛生部查找到23篇已發表的與非典型抗精神病藥使用相關的夢游和失眠相關飲食失調癥的個例報告。其中，多數個例報告描述了當患者停止給藥治療，其癥狀得到緩解。在部分病例中，當患者重新使用該類藥物時，這些癥狀又重新出現。以更高劑量服用本類藥物比服用推薦劑量發生夢游和失眠相關飲食失調癥的頻率更高。總之，對這些個例報告的評估提示非典型抗精神病藥使用與夢游和失眠相關飲食失調癥存在關聯性。加拿大衛生部建議更新所有非典型抗精神病藥的產品安全性信息。將繼續監測非典型抗精神病藥相關的安全性信息以識別和評估其潛在風險，并在任何新的健康風險被確認時采取及時和適當的風險控制措施。（加拿大衛生部網站）加拿大警告坎格列凈下肢截肢風險2017年9月6日，加拿大衛生部發布公告，警告患者使用坎格列凈（商品名INVOKANA）或坎格列凈與二甲雙胍復方制劑（商品名INVOKAMET）可能導致下肢截肢風險升高。坎格列凈是一類稱為葡萄糖協同轉運酶2（SGLT2）抑制劑的口服降血糖藥，用于治療2型糖尿病。在患有心血管疾病或心血管疾病風險因素的2型糖尿病患者中開展的兩項長期臨床研究（CANVAS和CANVAS－R）發現，使用坎格列凈后下肢手術截肢風險升高約二倍，該風險主要影響腳趾和足中部，也可能影響腿部。CANVAS和CANVAS－R是兩項大型、長期、隨機、安慰劑對照臨床試驗，用于評估10142名2型糖尿病合并心血管疾病或至少有兩項心血管疾病風險因素的患者使用坎格列凈的長期心血管終點。截肢發生率增高發生在兩項臨床試驗的第一個26周，兩個試驗患者平均隨訪時間各為5．7年和2．1年。盡管絕對風險在以前曾經截肢、存在周圍血管性疾病或外周神經病變患者中更高，但風險的升高獨立于這些因素之外，這種風險的升高沒有劑量相關性。在兩個試驗的治療組中，與導致截肢相關的最常見醫學事件是下肢感染、糖尿病足部潰瘍、外周動脈疾病和壞疽。在其他12項3期或4期臨床試驗中未觀察到截肢風險升高，這些臨床試驗包含了8114例病例，大多數患者都沒有心血管疾病，平均暴露時間為0．9年。患者須知：·坎格列凈是一類2型糖尿病治療藥，通過阻止腎臟對糖的重吸收而發揮作用，使糖從尿中排出。在長期臨床研究中發現腳趾和足中部的截肢風險升高，尤其是在患有心血管疾病的患者中。·服用NVOKANA或NVOKAMET的患者如果出現腿或足部疼痛、觸痛、潰瘍或感染，應立即告訴醫務人員。患者和醫務人員還應注意血液循環不良的癥狀，如皮膚發青、發冷，毛發和腳趾甲生長緩慢。建議適當的足部護理和充足的水分攝入。·消費者應聯系醫務人員獲取更多信息。醫務人員須知：醫務人員在使用坎格列治療患者時應遵守已有的糖尿病護理指南：·考慮患者既往史中可能導致截肢風險升高的因素。·密切觀察存在截肢風險因素的患者，如那些以前曾經截肢的患者、存在外周血管疾病或外周神經病變的患者。·讓患者了解日常性足部護理、充足飲水的重要性，以及了解血容量不足的癥狀和體征的重要性。·監測患者血容量不足的體征和癥狀，確保患者按照產品說明書的建議充足飲水，從而預防血容量不足。·提醒患者如果發生疼痛、潰瘍、皮膚變色、感染、新發下肢疼痛或觸痛時應告之醫生。·盡早開始治療足部潰瘍、感染、新發疼痛或觸痛等疾患。·出現嚴重并發癥，如下肢皮膚潰瘍、感染、骨髓炎或壞疽，應停止使用坎格列凈。2016年10月加拿大衛生部根據CANVAS中期研究結果，對INVOKANA和INVOKAMET的產品專論進行了修訂，包含了下肢截肢的不良反應，并在患者信息中進行了提示。加拿大衛生目前正與生產商合作，更新加拿大坎格列凈的產品專論，以反映CANVAS的最終臨床試驗結果。此外，加拿大衛生部還通過HealthyCanadians網站中的召回和安全警示數據庫向公眾溝通此重要信息。（加拿大衛生部網站）加拿大評估宮內節育器與母乳分泌減少的潛在風險加拿大衛生部對使用左炔諾孕酮宮內給藥系統（LNG－IUS）產品導致母乳分泌減少的風險開展了評估，于2017年9月21日發布消息稱，目前LNG－IUS產品信息提到這些避孕措施似乎并不影響母乳產生的數量和質量。宮內節育器，即放置在婦女子宮內（IUS）的左炔諾孕酮（LNG，一種避孕激素）給藥裝置，通過緩慢釋放LNG，可達到3到5年的避孕效果。LNG－IUS產品包括有曼月樂，Jaydess和Kyleena，分別于2001、2013、2017年在加拿大批準上市，適應癥為避孕，曼月樂的適應癥同時包括特發性月經過多的治療。加拿大衛生部共對24篇相關的處于哺乳期并使用LNG－IUS產品的婦女進行了評估，這些研究表明使用LNG－IUS產品能提供高效的避孕效果，而且也不影響哺乳。同時，加拿大衛生部收到了19例哺乳期婦女在使用LNG－IUS后母乳分泌減少的報告。這19例報告均使用了曼月樂，其中13例報告中曼月樂的使用被認為很可能對哺乳困難有影響；3例報告認為與哺乳困難可能相關，因為在停止使用LNG－IUS產品后母乳分泌量恢復到了正常水平；其余3例報告沒有足夠信息表明會影響母乳產量。加拿大衛生部評估后認為LNG－IUS產品和乳汁分泌減少風險的關聯性證據有限。加拿大衛生部正在考慮更新產品信息，提醒已有婦女使用LNG－IUS產品后母乳分泌減少的病例報告。加拿大衛生部將繼續監測LNG－IUS產品的相關安全性風險。（加拿大衛生部網站）以上全部內容均摘自國家藥品不良反應監測中心網站