內容提要

英國警示服用華法林患者禁用非處方藥咪康唑（達克寧）口腔凝膠

英國警示洛哌丁胺高劑量使用的嚴重心血管風險

英國警示加巴噴丁嚴重呼吸抑制風險

澳大利亞警示丁溴東莨菪堿注射液的心血管風險

澳大利亞提示加強對含鋰片劑使用后血清鋰水平監測

英國警示服用華法林患者禁用非處方藥

咪康唑（達克寧）口腔凝膠

2017年9月26日，英國藥品和健康產品管理局（MHRA）發布警示信息，服用華法林的患者禁用非處方藥咪康唑口腔凝膠。如確需給服用華法林的患者處方咪康唑口腔凝膠，應密切監測，遇到任何出血跡象應停止使用咪康唑口腔凝膠并立即就醫。

在英國，咪康唑口腔凝膠被推薦作為兒童（4個月以上）和成人局部或輕度口腔念珠菌感染（鵝口瘡）的一線治療。目前英國上市銷售的咪康唑口腔凝膠有兩種產品：

達克寧口腔凝膠為處方藥；

2％達克寧口腔凝膠無糖型為非處方藥，可以從藥店購買，但應在藥師監督下使用。

華法林是一種口服抗凝劑，自20世紀50年代以來已被廣泛用于預防血栓栓塞事件。日劑量取決于個體情況，接受治療的患者需定期監測凝血指標。

相互作用審查

抗真菌藥咪康唑可抑制幾種P450同工酶，包括CYP2C9，從而提高華法林的抗凝作用并導致國際標準化比率（INR）值以及出血并發癥增加。

咪康唑和華法林之間的藥物相互作用在已發表的文獻中有闡述，這些文獻描述了從20世紀80年代到2016年期間涉及上述相互作用的病例報告。基于這一點，在產品特征摘要中增加了有關抗凝劑/華法林和唑類抗真菌藥（咪康唑是其中一種）相互作用的警示以及監測抗凝效果的必要性。

2016年3月，MHRA收到了一份關于預防死亡風險的報告，這是由一名參與患者腦出血死亡調查人員提交的，報告對咪康唑口腔凝膠與華法林之間的相互作用風險以及醫務人員可能對這兩種藥物相互作用缺乏認識提出了擔憂。

根據這份報告，MHRA開始審查關于這兩種藥物相互作用的相關數據，并要求人用藥品委員會就是否需要采取措施，盡量減少患者的用藥風險提出建議。

在MHRA正考慮采取進一步措施時，《藥物安全更新》（DrugSafetyUpdate）雜志的一篇文章提示，咪康唑口腔凝膠是全身吸收的，可以增強華法林的抗凝作用，可能導致出血事件。自2016年6月文章發表以來，MHRA已收到25份黃卡報告，累計多達175個病例可能與咪康唑和華法林的藥物相互作用有關。報告的最常見事件是INR增加（135例）、挫傷（23例）、血尿（19例），其中包括3例死亡病例。

MHRA審查得出的結論是，為了盡量減少患者潛在用藥風險，應采取下列措施：

華法林禁止與非處方藥咪康唑口腔凝膠聯合使用，這個警示信息需在產品內外標簽中明確標識。

關于咪康唑口腔凝膠和華法林之間藥物相互作用的可能性以及合并使用這些產品的相關風險，應在產品特征摘要和患者說明書中有更為突出和明確的警示信息，對于非處方咪康唑口腔凝膠，還應在內外標簽給予警示。

給醫務人員的建議

服用華法林的患者使用咪康唑口腔凝膠已有出血事件報道，其中一些是致命的。

服用華法林的患者不得使用從藥店購買的非處方藥咪康唑口腔凝膠。

如需同時使用口服抗凝劑（如華法林）和咪康唑口腔凝膠，應密切監測抗凝效果。

建議使用處方咪康唑口腔凝膠和華法林的患者出現過度抗凝跡象（例如突然出現無法解釋的瘀傷、鼻衄或血尿）時，應停止使用咪康唑口腔凝膠并立即就醫。

（MHRA網站）

英國警示洛哌丁胺高劑量使用的嚴重心血管風險

2017年9月26日，英國藥品和健康產品管理局（MHRA）發布信息，警示洛哌丁胺高劑量或超高劑量被濫用或用作阿片戒斷治療類藥物時存在嚴重心血管風險，這些風險包括QT間期延長、尖端扭轉型室性心動過速和心臟驟停。

洛哌丁胺是一種合成阿片類藥物，通過與腸壁中的阿片受體結合而抑制腸道蠕動，還可以減少胃腸分泌，從而改善腹瀉癥狀。洛哌丁胺還能增加肛門括約肌的收縮性，臨床用于急性腹瀉的對癥治療。在英國，洛哌丁胺（商品名Imodium）可以在一般商店銷售（最大日劑量為12mg）和從藥劑師（最大日劑量為16mg）處獲得。

洛哌丁胺自20世紀70年代上市銷售以來，只要按照標簽說明和患者說明書使用，一直被認為是非常安全的。歐洲對全球自發報告審查后，確定了19例懷疑與洛哌丁胺濫用和誤用有關的心律紊亂報告。在所有病例中，都有證據表明患者有意服用高劑量用于未經批準的適應癥。在19篇報道中有13篇，QT間期延長或尖端扭轉型室性心動過速記錄的日劑量范圍為40－80mg至800mg（推薦的最大日劑量為16mg）。其余的6篇文獻報道中，1例報道為暈厥和不規則心跳（日劑量400－600mg），1例描述為無脈搏電活動節律的心臟驟停（日劑量400－800mg），1例描述為室性心律失常（日劑量400毫克），1例描述為心跳停止和死亡（長期大量過量），另兩篇報道沒有提供關于心律紊亂或劑量的具體信息，其中一篇報道了暈厥和死亡，另一篇報道了意識喪失。根據歐洲評估的結果，所有洛哌丁胺產品生產商都被要求更新其產品說明書，包括與高劑量相關的心血管事件的警告?；颊哒f明書也將更新，警告患者勿超過推薦劑量服用。

英國目前已收到16份與洛哌丁胺相關的心臟相關不良事件病例報告，但是這些報告大部分要追溯到20世紀70至80年代，只能提供很少的信息，MHRA意識到與濫用洛哌丁胺有關的不良事件報告是低報的。16份報告中有2份列出的劑量高于批準的每日限量，有10例未記錄劑量。在批準給藥范圍內的4份病例報告中，只有1例報告與過敏反應或潛在的心臟疾病無關。在這16份與心臟有關的不良事件報告中，5份的不良反應結果是致命的。1例懷疑因服用過量的洛哌丁胺而死亡，另有4人死于心臟病或過敏反應。

非臨床數據為洛哌丁胺的不良反應提供了生物學上似乎可信的機理（QT間期延長和高劑量下鉀通道（hERG）抑制導致的心律失常）。在極高的濃度下，洛哌丁胺還可能通過抑制鈉通道來減緩心臟傳導，并產生傳導性心律失常。

給醫務人員的建議

已有一些過量服用洛哌丁胺導致嚴重心血管事件（如QT間期延長，尖端扭轉性室速和心臟驟停）報道，包括死亡病例；

如果出現過量癥狀，納洛酮可以作為解毒劑；

由于洛哌丁胺的作用時間長于納洛酮（1－3小時），因此可能需要重復使用納洛酮治療。應密切監測患者至少48小時以監測可能的中樞神經系統抑制作用；

對于所有藥品，藥師應提醒患者不要超過標簽推薦劑量使用。

（MHRA網站）

英國警示加巴噴丁嚴重呼吸抑制風險

2017年10月26日，英國藥品和健康產品管理局（MHRA）發布信息，警示加巴噴丁即使沒有合并使用阿片類藥物也存在罕見的嚴重呼吸抑制風險。

加巴噴丁（商品名Neurontin）是一種抗癲癇的藥品，用于治療具有或無繼發全身性發作的部分性發作及周圍神經性疼痛（例如成人的疼痛性糖尿病神經病變和皰疹后神經痛）。加巴噴丁和阿片類藥物合并使用出現嚴重呼吸抑制為已知不良反應。但有報道顯示，患者使用加巴噴丁但沒有合并使用阿片類藥物的情況下也出現了嚴重呼吸抑制，歐盟因此啟動了關于加巴噴丁的評估。

在1996年2月19日至2017年9月1日期間，英國共收到50例使用加巴噴丁后出現呼吸抑制或呼吸困難的黃卡報告。這些病例中，有17例報告顯示阿片類藥物是懷疑藥品或合并用藥。即使在沒有合并應用阿片類藥物的情況下，加巴噴丁也與罕見的嚴重呼吸抑制風險相關。呼吸功能受損、有呼吸或神經疾病、合并使用中樞神經系統鎮靜劑或老年人可能有罹患嚴重呼吸抑制的更高風險，因此劑量調整可能在這些患者中是必要的。

在對來自可獲得的國際范圍內的自發報告和文獻證據進行考量后，該項評估建議加巴噴丁的產品信息應被修改以納入對于嚴重呼吸抑制的警告（頻率罕見；可能影響到上市后近1/1000的患者）。

減少風險的建議

在有罹患嚴重呼吸抑制增高風險的患者中，劑量調整是必要的，包括如下：

呼吸功能受損或有呼吸疾病

神經疾病

腎損害

合并使用中樞神經系統鎮靜劑

老年人

加巴噴丁產品的患者說明書正在更新以納入關于呼吸問題的警告，該項不良反應如果嚴重可能需要急救和重癥監護。該說明書建議患者在經歷任何呼吸困難或淺呼吸時應尋求醫療救助。

合并使用阿片類藥物的風險提醒

應意識到當給患者處方加巴噴丁而該患者同時需合并應用阿片類藥物時，患者應被仔細觀察是否有中樞神經系統抑制的癥狀，例如嗜睡，鎮靜和呼吸抑制；此外，加巴噴丁和阿片類藥物合用應同時適當減量。

（MHRA網站）

澳大利亞警示丁溴東莨菪堿注射液的心血管風險

澳大利亞治療產品管理局（TGA）提醒醫務人員，注射用丁溴東莨菪堿可引起心動過速、低血壓和過敏反應，因此在心臟病患者中應謹慎使用。

丁溴酸東莨菪堿是一種解痙藥，其抗膽堿能解痙作用是基于通過毒蕈堿受體介導的對平滑肌副交感神經系統激活的競爭性抑制，并且更顯著地通過神經傳導的神經節阻斷來實現的。丁溴東莨菪堿注射液可以通過肌肉注射或緩慢靜脈注射的給藥方式，用于治療胃腸道痙攣、膽道痙攣和腎痙攣，也作為放射治療的輔助診斷手段。

澳大利亞丁溴東莨菪堿注射液的產品說明書已列出了心動過速，血壓下降和過敏反應等潛在的不良反應，但是產品說明書現在正在更新，在預防措施部分將包含更強的警告，因為這些不良事件在有心臟病的患者身上更嚴重。更新后的產品說明書將建議對于既往存在心臟疾病（如心力衰竭，冠心病，心律失常或高血壓）以及心臟手術的患者應謹慎使用。建議對這些患者進行監測，同時應配備急救設施和接受過急救設施使用培訓的醫務人員。

在澳大利亞的不良反應數據庫中有28例報告描述了使用丁溴東莨菪堿引起的心動過速和/或低血壓。另有4例描述了過敏反應。沒有足夠的臨床信息來確定這些反應是否發生在心臟病患者身上，這些病例都沒有報告死亡，心臟驟停或心肌梗塞。

（TGA網站）

澳大利亞提示加強對含鋰片劑使用后血清鋰水平監測

澳大利亞治療產品管理局（TGA）提醒醫務人員，在接近或在血清治療劑量范圍內可發生鋰中毒的早期癥狀。需要對鋰中毒的潛在跡象保持警惕，特別是那些有危險因素的患者。

澳大利亞上市銷售的為醋酸鋰SR（450毫克緩釋片）和碳酸鋰（250毫克片劑），用于治療急性躁狂、輕躁狂，以及對躁狂抑郁癥的預防。碳酸鋰片還可用于部分分裂－情感性精神病，以及有躁狂抑郁精神病跡象的性格或人格障礙年輕患者的治療。鋰的毒性風險已經在醋酸鋰SR和碳酸鋰的產品信息中充分說明。在2013年1例患者死于鋰中毒后，促使在說明書中加入該提醒信息。該患者年齡較大，有許多增加該不良反應的可能性的危險因素，鋰中毒早期癥狀的延遲發現也導致了該患者的死亡。

治療窗狹窄

鋰的治療劑量和毒性劑量之間差距相對較窄，因此常規的血和臨床監測是非常重要的。此外，接近或在治療血清鋰濃度范圍內發生的毒性是已知的風險。若未能發現中毒的早期跡象，可能會延誤治療，會導致患者較差的預后結果，最嚴重的情況下會死亡。

中毒癥狀和危險因素

鋰中毒的早期癥狀多種多樣，呈非特異性。當血清鋰濃度超過1．5mmol/L時，最有可能發生這種情況，但當血清鋰濃度在治療濃度范圍內時也可能發生。中毒癥狀/體征可包括：輕微手震顫、腹瀉、惡心/嘔吐、多尿、口渴、困倦、激動、共濟失調和肌無力、反射亢進等。

中毒的最重要部位是中樞神經系統。即使給予適當的治療，鋰中毒的神經系統表現如共濟失調、構音障礙、吞咽困難和認知障礙等也可能不會完全逆轉。重度中毒可導致抽搐、肌陣攣和昏迷。

鋰中毒可能是由于腎小球濾過功能降低，腎小管重吸收增加或給藥量的改變。已知有許多因素會增加中毒的風險，包括：腎功能受損，年齡較大者（大于50歲），腎源性尿崩癥，脫水（包括嘔吐、腹瀉和出汗過多的體液流失），減少鹽的攝入量，甲狀腺功能障礙，并發疾病，減少鋰清除率的藥品（例如非甾體抗炎藥、血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑和利尿劑）。此外，下列因素也與神經毒性的危險性增加有關：使用緩釋劑，慢性超治療劑量。

提醒醫務人員警惕鋰中毒潛在跡象，特別是存在危險因素的患者。此外，建議醫務人員對患者和護理人員進行鋰中毒早期癥狀的教育，并建議他們在有疑問時可向醫生咨詢。

不良事件報告

截至2017年5月17日，TGA已收到58份懷疑為鋰中毒的報告。其中的2例報告為死亡病例，包括了前文中提及的死亡病例。

在所有描述毒性的病例中均未報告血清鋰水平。在提供鋰水平的病例中，鋰含量水平在1．09－5．72mmol/L之間。7例報告的鋰含量水平低于1．5mmol/L。與其他藥物的相互作用也確認在17個病例中有促成因素，并可能在其他4個病例中起了作用。不合適的劑量被認為是2例病例報告中導致中毒的原因，另有1例也可能與此相關。

（TGA網站）

以上全部內容均摘自國家藥品不良反應監測中心網站