藥品不良反應信息通報（第76期）關注含釓對比劑反復使用引起腦部釓沉積風險編者按：藥品不良反應信息通報制度是我國藥品監(jiān)督管理部門為保障公眾用藥安全而建立的一項制度。《藥品不良反應信息通報》面向社會公開發(fā)布，對推動我國藥品不良反應監(jiān)測工作，保障廣大人民群眾用藥安全起了積極作用。《藥品不良反應信息通報》國外信息版主要介紹有關國家藥品監(jiān)督管理部門發(fā)布的最新安全性信息，分析安全性信息發(fā)布的背景及相關技術資料，同時參考通報品種在我國臨床使用情況，評估其在我國的獲益/風險。發(fā)布《藥品不良反應信息通報》國外信息版旨在讓廣大人民群眾，尤其是醫(yī)務工作者，全面了解和掌握最新藥品不良反應監(jiān)測信息，降低或避免嚴重不良反應的重復發(fā)生，從而為保障公眾用藥安全筑起一道有效屏障。本期通報品種為含釓對比劑，主要用于磁共振成像（MRI）檢查時增強內(nèi)臟器官、血管和組織的影像質(zhì)量。2017年以來，美國、歐盟等國外藥監(jiān)部門多次發(fā)布消息，提醒在進行多次增強造影MRI掃描后，可能會造成釓在腦部的逐漸沉積。為使醫(yī)務工作者、藥品生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)以及公眾了解這類藥品的安全性問題，降低用藥風險，特通報此類品種。關注含釓對比劑反復使用引起腦部釓沉積風險含釓對比劑（GBCA）是一種靜脈內(nèi)注射藥品，主要用于磁共振成像（MRI）檢查時增強內(nèi)臟器官、血管和組織的影像質(zhì)量。GBCA含有釓元素，通過載體分子相互連接形成螯合劑。根據(jù)化學結構的不同，可分為線性和大環(huán)類，線性結構更易釋放釓離子，大環(huán)類結構更穩(wěn)定、更不易釋放釓離子。目前，我國批準上市的GBCA包括線性的釓噴酸葡胺注射液、釓雙胺注射液、釓貝葡胺注射液、釓塞酸二鈉注射液和大環(huán)類的釓特酸葡胺注射液、釓特醇注射液、釓布醇注射液。除釓塞酸二鈉注射液、釓特醇注射液、釓布醇注射液外，其他均列入《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2017年版）》，所有GBCA均沒有列入《國家基本藥物目錄（2017年版）》。一、國外監(jiān)管部門關于含釓對比劑的安全性信息2017年以來，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）、歐洲藥品管理局（EMA）、加拿大衛(wèi)生部等國外監(jiān)管機構，相繼發(fā)布了關于GBCA的安全性信息，提醒在進行多次增強造影MRI掃描后，可能會造成釓在腦部逐漸沉積的風險。FDA從2015年7月就開始關注GBCA釓沉積現(xiàn)象的潛在風險，建議醫(yī)務人員應限制在必需的情況下使用，并且評估反復使用GBCA進行MRI檢查的必要性。2017年5月，F(xiàn)DA評估了已發(fā)表研究和收集到的不良事件報告，結果顯示釓可沉積在人體和動物器官中，例如腦、骨和皮膚等；研究發(fā)現(xiàn)線性GBCA比大環(huán)類GBCA更容易造成釓在腦部沉積。但是，F(xiàn)DA尚未發(fā)現(xiàn)與腦部釓沉積相關影響健康的不良結局。FDA在9月8日召開了公開會議，確定修改藥品說明書，完善相關安全性信息。2017年3月，EMA藥物警戒風險評估委員會（PRAC）建議暫停4種線性GBCA的上市銷售，這4種均為靜脈內(nèi)注射藥品，包括釓貝酸、釓雙胺、釓噴酸和釓弗塞胺，并提交人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會（CHMP）進行評估。2017年7月，CHMP確認在使用GBCA后會造成釓在腦部組織的沉積，來自穩(wěn)定性、體外及非臨床研究的數(shù)據(jù)均表明，線性GBCA從配體分子釋放釓的程度遠大于大環(huán)類，認為部分線性GBCA的獲益不再大于風險。盡管目前沒有證據(jù)表明腦部釓沉積會對患者造成傷害，但EMA仍建議暫停釓雙胺、釓噴酸和釓弗塞胺3種線性靜脈注射制劑GBCA的上市。同時，建議3種線性GBCA仍可保留上市，其中釓塞酸和釓貝酸僅可在低劑量下用來進行肝掃描，以滿足診斷選擇較少病人的診斷需求；另外一種是直接注射到關節(jié)部位的釓噴酸，其釓濃度極低，僅約為靜脈注射制劑釓濃度的1/200。這3種GBCA僅在平行掃描不適用且在達到診斷有效造影效果的最低劑量下使用。3種大環(huán)類GBCA（釓特酸、釓特醇、釓布醇）可繼續(xù)在臨床使用。2017年1月，加拿大衛(wèi)生部評估認為，證據(jù)表明反復使用GBCA在MRI身體掃描后可造成釓在腦部的沉積，且線性比大環(huán)類的沉積量要高，但未收到相關的不良事件報道。加拿大正在修改GBCA藥品說明書，同時建議醫(yī)務人員僅在必須使用對比劑的情況下使用最低批準劑量。二、關于含釓對比劑的不良反應監(jiān)測情況1．我國藥品不良反應數(shù)據(jù)庫情況2004年1月1日至2017年3月31日，國家藥品不良反應監(jiān)測中心數(shù)據(jù)庫收到GBCA病例報告2290例，其中嚴重報告390例，占比17．03％；死亡病例14例，占嚴重報告的3．59％。不良反應/事件主要累及皮膚及其附件損害、胃腸損害、免疫功能紊亂和感染、全身性損害等，主要表現(xiàn)為皮疹、瘙癢、蕁麻疹、惡心、嘔吐、過敏性休克、過敏樣反應、頭暈、胸悶、呼吸困難等。未收到與腦部釓沉積相關的不良反應/事件報告。2．WHO藥品不良反應數(shù)據(jù)庫情況截止到2017年6月30日，WHO數(shù)據(jù)庫共收到GBCA藥品不良反應/事件報告3萬多例，主要累及皮膚及其附件損害、胃腸損害、全身性損害、呼吸系統(tǒng)損害等，主要表現(xiàn)為腎源性系統(tǒng)性纖維化、皮疹、瘙癢、惡心、嘔吐、疼痛等。未收到與腦部釓沉積相關的不良反應/事件報告。三、建議1．請醫(yī)務人員關注國外相關研究發(fā)現(xiàn)的GBCA反復使用引起釓在腦部沉積的風險，現(xiàn)有的證據(jù)表明，線性和大環(huán)類GBCA均會在大腦中發(fā)生痕量釓沉積，但線性的沉積量比大環(huán)類高。應謹慎使用GBCA，在必須使用的情況下，應使用最低批準劑量，并在重復給藥前仔細進行獲益風險評估。2．患者在涉及使用GBCA的MRI檢查中，對個人健康狀況存在任何問題時，應詢問醫(yī)務人員。3．藥品生產(chǎn)企業(yè)應當及時更新藥品說明書，加大合理用藥宣傳，同時應加強上市后釓沉積的安全性監(jiān)測與研究，并及時將相關安全性信息傳達給醫(yī)務人員和患者。以上全部內(nèi)容均摘自國家藥品不良反應監(jiān)測中心網(wǎng)站