2018年12月25日發(fā)布

內(nèi)容提要

加拿大警示血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑動(dòng)脈血管壁結(jié)構(gòu)異常改變風(fēng)險(xiǎn)

加拿大警示聚苯乙烯磺酸鈉/聚苯乙烯磺酸鈣降低其他口服制劑療效風(fēng)險(xiǎn)

加拿大警示利福平的維生素K依賴(lài)性凝血障礙風(fēng)險(xiǎn)

美國(guó)警示芬戈莫德停藥后多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重惡化風(fēng)險(xiǎn)

英國(guó)限制利多卡因口服制劑用于嬰兒出牙期治療

加拿大警示血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑

動(dòng)脈血管壁結(jié)構(gòu)異常改變風(fēng)險(xiǎn)

加拿大衛(wèi)生部2018年12月3日發(fā)布消息，警示血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（VEGFR TKIs）的動(dòng)脈血管壁異常結(jié)構(gòu)改變潛在風(fēng)險(xiǎn)（動(dòng)脈夾層和動(dòng)脈瘤，包括破裂）。

關(guān)鍵信息

lVEGFR TKIs在加拿大是用于治療多種惡性腫瘤的處方藥，包括腎癌、肝癌以及軟組織惡性腫瘤。

l加拿大衛(wèi)生部評(píng)估了使用VEGFR TKI類(lèi)藥品發(fā)生兩類(lèi)動(dòng)脈血管壁異常結(jié)構(gòu)改變（動(dòng)脈夾層和動(dòng)脈瘤）的潛在風(fēng)險(xiǎn)。啟動(dòng)這次評(píng)估的原因是文獻(xiàn)報(bào)道1例加拿大患者使用VEGFR TKI類(lèi)藥品索坦（舒尼替尼）發(fā)生動(dòng)脈夾層。

l加拿大衛(wèi)生部基于現(xiàn)有信息評(píng)估認(rèn)為，VEGFR TKI類(lèi)藥品的使用與動(dòng)脈夾層和動(dòng)脈瘤（包括破裂）的發(fā)生可能有關(guān)，無(wú)論患者血壓是否增高（高血壓）。

l加拿大衛(wèi)生部正與生產(chǎn)企業(yè)合作，更新所有VEGFR TKI類(lèi)藥品的產(chǎn)品安全信息，以將此風(fēng)險(xiǎn)告知加拿大公眾和醫(yī)務(wù)人員。

概述

加拿大衛(wèi)生部獲知1例加拿大患者使用VEGFR TKI類(lèi)藥品舒尼替尼（商品名Sutent，索坦）發(fā)生動(dòng)脈夾層，隨即啟動(dòng)了VEGFR TKI類(lèi)藥品與動(dòng)脈夾層和動(dòng)脈瘤潛在風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估。

動(dòng)脈是將氧氣運(yùn)送到人體各組織的血管。動(dòng)脈夾層為動(dòng)脈內(nèi)膜發(fā)生撕裂，動(dòng)脈瘤為動(dòng)脈壁上的氣球樣膨出，動(dòng)脈瘤破裂可導(dǎo)致出血甚至死亡。

血管壁異常在人體最大的動(dòng)脈（主動(dòng)脈）較為多見(jiàn)，其他動(dòng)脈也可發(fā)生。血壓升高（高血壓）以及動(dòng)脈內(nèi)斑塊積聚（動(dòng)脈粥樣硬化）是動(dòng)脈夾層/動(dòng)脈瘤的主要風(fēng)險(xiǎn)因素。高血壓是VEGFR TKI類(lèi)藥品的已知不良反應(yīng)。

加拿大使用情況

l加拿大目前已上市8種VEGFR TKI類(lèi)藥品，均為片劑或膠囊劑，包括：舒尼替尼（商品名Sutent，索坦）、索拉非尼（商品名Nexavar，多吉美）、阿昔替尼（商品名Inlyta，英立達(dá)）、培唑帕尼（商品名Votrient，維全特）、帕納替尼（商品名Iclusig）、瑞戈非尼（商品名Stivarga，拜萬(wàn)戈）、凡德他尼（商品名Caprelsa）、侖伐替尼（商品名Lenvima，樂(lè)衛(wèi)瑪）。這些藥品獲批用于治療多種晚期/轉(zhuǎn)移癌癥，包括：腎癌（腎細(xì)胞癌）、肝癌（肝細(xì)胞癌）、甲狀腺癌、軟組織癌（肉瘤），以及特定的血液腫瘤（白血病和淋巴瘤）。

l索坦（舒尼替尼）和多吉美（索拉非尼）獲批于2006年，是加拿大批準(zhǔn)的首批2個(gè)VEGFR TKI類(lèi)藥品。

l2017年，加拿大共分發(fā)了超過(guò)120萬(wàn)片/粒VEGFR TKI類(lèi)藥品，占據(jù)處方量前三位的依次為：維全特（約428000片）、索坦（約284000粒）、多吉美（約212000片）

安全評(píng)估發(fā)現(xiàn)

l截至評(píng)估時(shí)，加拿大衛(wèi)生部共收到發(fā)生在加拿大的、疑似與舒尼替尼（商品名Sutent，索坦）使用有關(guān)的動(dòng)脈夾層、動(dòng)脈瘤報(bào)告各1例。加拿大衛(wèi)生部同時(shí)還分析了208例疑似與VEGFR TKI類(lèi)藥品使用有關(guān)的動(dòng)脈夾層/動(dòng)脈瘤國(guó)際病例。

l210例報(bào)告（2例加拿大報(bào)告、208例國(guó)際報(bào)告）中，80例（43例動(dòng)脈夾層、37例動(dòng)脈瘤）含有評(píng)估的必須信息，對(duì)這80例開(kāi)展了進(jìn)一步評(píng)價(jià)。

l43例動(dòng)脈夾層報(bào)告中，20例顯示VEGFR TKI類(lèi)藥品使用與動(dòng)脈夾層可能有關(guān)，其中2例不伴有高血壓。其余23例中，3例的夾層發(fā)生可能與其他醫(yī)療情況有關(guān)，20例信息不全無(wú)法評(píng)價(jià)。

l37例動(dòng)脈瘤報(bào)告中，僅3例有記錄顯示在使用VEGFR TKI類(lèi)藥品前沒(méi)有動(dòng)脈瘤，對(duì)這3例開(kāi)展進(jìn)一步評(píng)價(jià)顯示：1例VEGFRTKI類(lèi)藥品使用與動(dòng)脈瘤可能有關(guān)，另2例的動(dòng)脈瘤或者與其他情況有關(guān)、或者因信息不全而無(wú)法評(píng)價(jià)。分析發(fā)現(xiàn)其余34例患者病情惡化，多數(shù)患者（23/34）在使用VEGFR TKI類(lèi)藥品期間發(fā)生了動(dòng)脈瘤破裂。

l在46例深入評(píng)價(jià)了VEGFR TKI類(lèi)藥品使用是否為動(dòng)脈夾層/動(dòng)脈瘤發(fā)生原因的報(bào)告中，有10例死亡（9例動(dòng)脈夾層、1例動(dòng)脈瘤）。在這些死亡病例中，3例可能與VEGFR TKI類(lèi)藥品使用有關(guān)，1例可能由其他原因?qū)е拢?/span>6例因信息不全無(wú)法進(jìn)行評(píng)價(jià)。

l加拿大、美國(guó)和歐盟地區(qū)上市的所有VEGFR TKI類(lèi)藥品（樂(lè)衛(wèi)瑪除外）的產(chǎn)品安全信息均不含有與動(dòng)脈夾層和/或動(dòng)脈瘤有關(guān)的專(zhuān)門(mén)信息。

結(jié)論和措施

l加拿大衛(wèi)生部評(píng)估認(rèn)為，VEGFR TKI類(lèi)藥品使用與動(dòng)脈夾層/動(dòng)脈瘤可能有關(guān)。

l加拿大衛(wèi)生部正與生產(chǎn)企業(yè)合作，更新所有VEGFR TKI類(lèi)藥品的產(chǎn)品安全信息，以告知此項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)。

l加拿大衛(wèi)生部將繼續(xù)監(jiān)測(cè)與VEGFR TKI類(lèi)藥品有關(guān)的安全性信息，識(shí)別和評(píng)估潛在風(fēng)險(xiǎn)，一旦發(fā)現(xiàn)新的健康風(fēng)險(xiǎn)，將及時(shí)采取適宜措施。

（加拿大Health Canada網(wǎng)站）

加拿大警示聚苯乙烯磺酸鈉/聚苯乙烯磺酸鈣

降低其他口服制劑療效風(fēng)險(xiǎn)

加拿大衛(wèi)生部2018年11月28日發(fā)布信息，警示聚苯乙烯磺酸鈉/聚苯乙烯磺酸鈣可降低其他口服制劑療效，并已將該風(fēng)險(xiǎn)添加到上述產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的警告和注意事項(xiàng)，藥物相互作用，劑量和給藥（成人，包括老年人）和消費(fèi)者信息部分。

給醫(yī)務(wù)人員的建議

l當(dāng)口服給藥時(shí)，應(yīng)關(guān)注聚苯乙烯磺酸鈉/聚苯乙烯磺酸鈣可能與其他口服制劑品結(jié)合，降低其胃腸道吸收和功效。

l提示患者避免將聚苯乙烯磺酸鈉/聚苯乙烯磺酸鈣與其他口服制劑同時(shí)服用。

l聚苯乙烯磺酸鈉/聚苯乙烯磺酸鈣與其他口服制劑的服用間隔至少為3小時(shí)。 對(duì)于胃癱患者，建議將服藥間隔延長(zhǎng)至6小時(shí)。

（加拿大Health Canada網(wǎng)站）

加拿大警示利福平的維生素K依賴(lài)性凝血障礙風(fēng)險(xiǎn)

加拿大衛(wèi)生部2018年11月28日發(fā)布信息，警示利福平維生素K依賴(lài)性凝血障礙的風(fēng)險(xiǎn)，并已將該風(fēng)險(xiǎn)增加到利福平產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中，在注意事項(xiàng)、藥物相互作用、上市后不良反應(yīng)、患者用藥指南項(xiàng)下均進(jìn)行了提示。

給醫(yī)務(wù)人員的建議

l利福平可以導(dǎo)致維生素K依賴(lài)性凝血障礙和嚴(yán)重的出血。建議針對(duì)有特別出血風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)監(jiān)測(cè)凝血障礙的發(fā)生情況，如出現(xiàn)維生素K缺乏、低凝血酶原血癥時(shí)應(yīng)適當(dāng)考慮補(bǔ)充維生素K。

l應(yīng)避免與能導(dǎo)致維生素K依賴(lài)性凝血障礙的抗生素聯(lián)用，如頭孢唑啉或其他含有N-甲基-巰基四唑側(cè)鏈的頭孢菌素，因?yàn)檫@可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的凝血功能障礙。

（加拿大Health Canada網(wǎng)站）

美國(guó)警示芬戈莫德停藥后多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重惡化風(fēng)險(xiǎn)

美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）2018年11月20日發(fā)布信息，警告多發(fā)性硬化癥（MS）治療藥芬戈莫德（商品名：Gilenya）停用后，病情相比用藥前或用藥期間會(huì)變得更加嚴(yán)重。MS病情惡化比較罕見(jiàn)但是能導(dǎo)致永久性殘疾。因此，FDA在Gilenya的藥品說(shuō)明書(shū)和患者用藥指南中針對(duì)此風(fēng)險(xiǎn)增加了一個(gè)新的警告。

Gilenya是批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥的多個(gè)藥品中的一個(gè)，在MS癥狀加重期間使用，于2010年在美國(guó)獲得批準(zhǔn)。

醫(yī)務(wù)人員應(yīng)在開(kāi)始治療前告知患者停用Gilenya后顯著升高的潛在致殘風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)Gilenya停藥后，應(yīng)仔細(xì)觀(guān)察患者發(fā)生MS惡化的證據(jù)并進(jìn)行恰當(dāng)治療。醫(yī)務(wù)人員應(yīng)建議患者如果在停用Gilenya后發(fā)生了新的或惡化的MS癥狀應(yīng)立即就醫(yī)。

患者在停止Gilenya治療后如果發(fā)生了新的或惡化的MS癥狀應(yīng)立即聯(lián)系經(jīng)治醫(yī)生。這些癥狀是多種多樣的，包括新發(fā)生的或更加重的虛弱、四肢靈活度降低或思維、視力或身體平衡的變化。Gilenya出現(xiàn)以下情況時(shí)應(yīng)停止使用：如發(fā)生藥品不良反應(yīng)、計(jì)劃懷孕或意外懷孕或者藥物無(wú)效。然而，患者在咨詢(xún)處方醫(yī)生前不應(yīng)擅自停藥，因?yàn)橥Ｋ帟?huì)導(dǎo)致MS癥狀的惡化。

自2010年9月Gilenya批準(zhǔn)以來(lái)的8年間，FDA確認(rèn)了35例Gilenya停藥2-24周后發(fā)生嚴(yán)重殘疾的病例，這些病例的磁共振成像（MRI）可觀(guān)察到多個(gè)新的病灶。大多數(shù)患者是在停藥后最初的12周內(nèi)發(fā)生惡化的。此次分析僅包含了提交給FDA以及醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中的報(bào)告，因此可能還有其他FDA不知道的病例報(bào)告。這些患者的嚴(yán)重殘疾比典型的MS復(fù)發(fā)更嚴(yán)重，一些已知?dú)埣不厩闆r的病例顯示出與患者之前的疾病狀態(tài)無(wú)關(guān)。幾名患者在停用Gilenya前能夠獨(dú)立行走，之后進(jìn)展為需要輪椅或完全臥床。在停用Gilenya后發(fā)生嚴(yán)重殘疾的患者恢復(fù)情況各有不同，17名患者部分恢復(fù)，8名患者發(fā)生了永久性殘疾或沒(méi)有恢復(fù)，6名患者最后恢復(fù)到了Gilenya治療前或治療期間的殘疾水平。相關(guān)詳細(xì)病例信息如下：

FDA確認(rèn)的35例停用芬戈莫德后發(fā)生嚴(yán)重殘疾伴隨多個(gè)新發(fā)MRI釓增強(qiáng)性病變的病例來(lái)自FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)（(FAERS）以及2010年9月至2018年2月期間的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)。29個(gè)病例停用Gilenya后12周內(nèi)報(bào)告了嚴(yán)重殘疾的癥狀，6個(gè)病例是在停用Gilenya12-24周出現(xiàn)了癥狀。診斷是基于MRI發(fā)現(xiàn)多個(gè)超出基線(xiàn)的腦部釓增強(qiáng)性病變，嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)癥狀是基于臨床診斷或根據(jù)擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表（EDSS）對(duì)惡化程度進(jìn)行評(píng)分。

這些患者停用Gilenya之前的用藥時(shí)間為7個(gè)月至96個(gè)月不等。停用Gilenya最常見(jiàn)的原因?yàn)榛颊哂?jì)劃懷孕或已經(jīng)懷孕。其他停藥原因包括缺乏療效、淋巴細(xì)胞減少、感染或癌癥。

在停用Gilenya后發(fā)生嚴(yán)重殘疾的患者恢復(fù)情況各有不同，具有不良反應(yīng)結(jié)果記錄的31名患者中，6名患者完全恢復(fù)（回到了Gilenya治療時(shí)的EDSS評(píng)分水平或“完全恢復(fù)”），17名患者部分恢復(fù)，8名患者發(fā)生了永久性殘疾或沒(méi)有恢復(fù)。18名患者有使用Gilenya 或剛停藥以及停藥后發(fā)生殘疾癥狀最嚴(yán)重時(shí)的EDSS評(píng)分?jǐn)?shù)據(jù)，EDSS評(píng)分變化值范圍為1.0-8.5（均值為2.5）,18名患者中的5名在停藥后發(fā)生殘疾癥狀最嚴(yán)重時(shí)的EDSS評(píng)分≥8.0，這意味著患者一天的大多數(shù)時(shí)間基本都只能臥床或坐輪椅。

嚴(yán)重殘疾的治療多種多樣，但是所有35名患者治療初期均使用了糖皮質(zhì)激素，其中6名完全恢復(fù)的患者中，3名僅靜脈給予甲基強(qiáng)的松龍，其他3名接受了血漿置換、鞘內(nèi)注射曲安奈德或者重新使用Gilenya，其他患者也接受了血漿置換、那他珠單抗、Gilenya、環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗、富馬酸二甲酯、格拉替雷、甲氨蝶呤的治療。FDA未確定停止治療的最佳策略或發(fā)生嚴(yán)重殘疾的最佳治療方案。

FDA之前在2015年8月、2013年8月（罕見(jiàn)腦感染）、2012年5月（修訂了心血管監(jiān)測(cè)建議）以及2011年12月（死亡報(bào)告的安全性評(píng)價(jià)）也發(fā)布了Gilenya的安全性信息溝通。

Gilenya是批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)性MS的多個(gè)藥品中的一個(gè)，為0.5mg膠囊，每日一次口服給藥，常見(jiàn)副作用包括咳嗽、頭痛、背痛和腹瀉。除了上述Gilenya停藥后能發(fā)生嚴(yán)重殘疾外，Gilenya能引起其他一些嚴(yán)重的不良反應(yīng)并已在說(shuō)明書(shū)中描述：包括心動(dòng)過(guò)緩或緩慢性心律失常與房室傳導(dǎo)阻滯；感染包括腦感染（進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦?。?；眼部水腫（黃斑水腫），這可導(dǎo)致視覺(jué)損害。

（美國(guó)FDA網(wǎng)站）

英國(guó)限制利多卡因口服制劑用于嬰兒出牙期治療

英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）12月13日發(fā)布信息，限制含利多卡因口服制劑用于嬰兒出牙期的治療，僅可在藥劑師的監(jiān)督下獲得，以使父母和監(jiān)護(hù)人能夠得到如何應(yīng)對(duì)嬰兒出牙期癥狀的指導(dǎo)。非醫(yī)療的方式（如牙齒咬環(huán)或者按摩牙齦）應(yīng)當(dāng)作為緩解嬰兒出牙期癥狀的首要選擇，利多卡因應(yīng)當(dāng)僅在這些措施不能緩解癥狀的情況下使用。

出牙期通常于6個(gè)月大時(shí)開(kāi)始。國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(NICE)推薦第一步應(yīng)使用簡(jiǎn)易的自我護(hù)理方法來(lái)緩解相應(yīng)的不適，包括用干凈的手指輕柔按摩牙床以及讓兒童咬住一個(gè)干凈、涼爽的物品。藥劑師應(yīng)當(dāng)建議父母和監(jiān)護(hù)人僅在非醫(yī)療手段不能提供必要的緩解時(shí)，才使用含利多卡因的口服制劑。無(wú)糖的對(duì)乙酰氨基酚或布洛芬混懸液根據(jù)其適應(yīng)癥和劑量（按照體重和年齡給出）亦被考慮用來(lái)緩解出牙期癥狀。

針對(duì)如何增進(jìn)兒童出牙期安全使用含利多卡因的藥品，MHRA人用藥品委員會(huì)給出了建議。在一項(xiàng)針對(duì)此類(lèi)藥品獲益和風(fēng)險(xiǎn)的深度評(píng)估中，人用藥品委員會(huì)發(fā)現(xiàn)了數(shù)例通過(guò)黃卡系統(tǒng)報(bào)告的用藥錯(cuò)誤。雖然大多數(shù)報(bào)告不包含相關(guān)不良事件且不被認(rèn)為造成了傷害，但是委員會(huì)建議改進(jìn)用藥指導(dǎo)并統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，以確保父母和監(jiān)護(hù)人能夠得到針對(duì)此類(lèi)藥品在嬰兒中安全使用的統(tǒng)一建議。人用藥品委員會(huì)認(rèn)為藥劑師最適合向父母和監(jiān)護(hù)人提供有關(guān)如何應(yīng)對(duì)出牙期癥狀的建議，包括癥狀較為嚴(yán)重并需要就醫(yī)。

MHRA規(guī)定，新生產(chǎn)的治療嬰兒出牙期癥狀的含利多卡因藥品，其法定銷(xiāo)售方式由普通銷(xiāo)售變更為藥房銷(xiāo)售。這個(gè)變化意味著此類(lèi)利多卡因只能在藥房銷(xiāo)售，藥房的藥劑師可以給出建議。新的藥品說(shuō)明書(shū)正在更新，包括用法和安全警告項(xiàng)。MHRA建議父母和監(jiān)護(hù)人，如果患兒的情況沒(méi)有好轉(zhuǎn)需就醫(yī)，且不要同時(shí)使用一種以上含利多卡因的藥品。MHRA已制作了父母和監(jiān)護(hù)人信息頁(yè)，以幫助他們理解這些新建議。

被批準(zhǔn)用于成人和其他疾?。ㄈ缈诜儯┑睦嗫ㄒ蚩诜苿┤匀槐３制胀ㄤN(xiāo)售狀態(tài)，但是不可被用于嬰兒出牙期治療，因?yàn)樗鼈冇胁煌氖褂脛┝俊＿m應(yīng)癥中不含出牙期癥狀的利多卡因類(lèi)口服制劑的說(shuō)明書(shū)和包裝也正在做相應(yīng)更新。更新信息的利多卡因口服制劑將自2019年起在藥房銷(xiāo)售，舊版包裝的產(chǎn)品不會(huì)再被繼續(xù)生產(chǎn)。藥劑師應(yīng)當(dāng)給父母和提供最新的指導(dǎo)，包括過(guò)渡期間仍然通過(guò)普通方式銷(xiāo)售的產(chǎn)品。

給醫(yī)務(wù)人員的建議

l所有適應(yīng)癥含嬰兒出牙期的利多卡因口服制劑，正在由普通銷(xiāo)售更為藥房銷(xiāo)售；更新說(shuō)明書(shū)的新上市藥品將僅可在藥房購(gòu)得，藥房會(huì)提供關(guān)于藥品正確使用方式和嬰兒健康的建議。

l藥劑師應(yīng)僅在非醫(yī)療治療方式（如牙齒咬環(huán)和按摩牙床）不能有效緩解癥狀的情況下使用此類(lèi)藥品。

l如果使用含利多卡因口服制劑，應(yīng)提醒父母和監(jiān)護(hù)人仔細(xì)閱讀說(shuō)明書(shū)上的建議，尤其是用法用量，若患兒情況無(wú)好轉(zhuǎn)應(yīng)就醫(yī)。

l告訴家長(zhǎng)和監(jiān)護(hù)人不要使用其他已成人用利多卡因口服制劑或治療其他疾?。ㄈ缈谇粷儯┑乃巵?lái)治療嬰兒出牙期疼痛。

l無(wú)糖的對(duì)乙酰氨基酚或布洛芬混懸液根據(jù)其適應(yīng)癥和劑量（按照體重和年齡給出）亦被考慮用來(lái)緩解出牙期癥狀。

l通過(guò)黃卡系統(tǒng)報(bào)告利多卡因的任何懷疑的不良反應(yīng)。

（英國(guó)MHRA網(wǎng)站）

 以上全部?jī)?nèi)容均摘自國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心網(wǎng)站