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藥物警戒快訊　　內(nèi)容提要　　加拿大衛(wèi)生部發(fā)布對(duì)甲巰咪唑的安全性評(píng)估概要　　加拿大警示非布司他增加心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)　　美國(guó)警示愛(ài)博新、Kisqali以及Verzenio用于乳腺癌治療時(shí)罕見(jiàn)嚴(yán)重肺部炎癥風(fēng)險(xiǎn)　　日本在普坦類藥物說(shuō)明書(shū)中增加藥物過(guò)度使用引起頭痛等不良反應(yīng)的提示　　英國(guó)警示納武利尤單抗的胃腸道巨細(xì)胞病毒感染和再激活風(fēng)險(xiǎn)　　                   加拿大衛(wèi)生部發(fā)布對(duì)甲巰咪唑的安全性評(píng)估概要　　2019年9月12日加拿大衛(wèi)生部評(píng)估甲巰咪唑胰腺炎癥(急性胰腺炎)的潛在風(fēng)險(xiǎn)。　　關(guān)鍵信息　　甲巰咪唑是在加拿大獲準(zhǔn)銷售的治療甲狀腺功能亢進(jìn)的處方藥，甲狀腺功能亢進(jìn)是甲狀腺激素產(chǎn)生過(guò)多的一種疾病。它也可用于放射性碘療法或手術(shù)切除過(guò)度活躍的甲狀腺的準(zhǔn)備中，以及無(wú)法切除甲狀腺活動(dòng)過(guò)度的情況。　　加拿大衛(wèi)生部在知曉國(guó)際性報(bào)告后，對(duì)甲巰咪唑使用時(shí)的胰腺炎癥(急性胰腺炎)潛在風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了評(píng)價(jià)。　　加拿大衛(wèi)生部對(duì)可用證據(jù)的評(píng)價(jià)得出結(jié)論，甲巰咪唑與急性胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)間存在關(guān)聯(lián)。　　加拿大衛(wèi)生部正在與生產(chǎn)企業(yè)合作，更新所有加拿大甲巰咪唑產(chǎn)品的安全性信息，將這一風(fēng)險(xiǎn)告知醫(yī)務(wù)人員和患者。　　概述　　急性胰腺炎是一種胰腺炎性疾病，最常見(jiàn)的原因是膽結(jié)石和飲酒，但也可能由于藥物反應(yīng)(藥物性胰腺炎)引起。其特征為突發(fā)性腹痛，一般表現(xiàn)為重度。　　在歐洲更新了含甲巰咪唑和卡比馬唑產(chǎn)品的安全性信息(納入急性胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn))后，加拿大衛(wèi)生部評(píng)價(jià)了使用甲巰咪唑時(shí)的急性胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)。盡管卡比馬唑未在加拿大銷售，但加拿大衛(wèi)生部也考慮了與其有關(guān)的信息。　　甲巰咪唑在加拿大的使用　　甲巰咪唑是在加拿大獲準(zhǔn)銷售的治療甲狀腺功能亢進(jìn)的處方藥，甲狀腺功能亢進(jìn)是甲狀腺激素產(chǎn)生過(guò)多的一種疾病。它也可用于放射性碘療法或手術(shù)切除過(guò)度活躍甲狀腺的準(zhǔn)備。　　甲巰咪唑在加拿大有5 mg和10 mg口服片劑，以Tapazole商品名銷售了60多年。仿制藥也已獲準(zhǔn)在加拿大銷售。　　在既往5年，加拿大甲巰咪唑口服片劑的使用一直保持相對(duì)穩(wěn)定，每年約有20萬(wàn)張?zhí)幏健！　“踩栽u(píng)價(jià)結(jié)果　　本項(xiàng)安全性評(píng)價(jià)是基于國(guó)際上已發(fā)表的使用甲巰咪唑(6例)或卡比馬唑(2例)時(shí)急性胰腺炎的8例病例報(bào)告。在這8例報(bào)告中，發(fā)現(xiàn)4例報(bào)告與使用甲巰咪唑(3例)或咔咪唑(1例)有關(guān)，4例報(bào)告與使用甲巰咪唑或卡比馬唑可能有關(guān)。　　該評(píng)價(jià)還研究了一項(xiàng)已發(fā)表的研究，在該研究中未觀察到使用甲巰咪唑與急性胰腺炎間的關(guān)系。但是，該研究存在諸如樣本量較小之類的局限性，這導(dǎo)致難以證實(shí)上述關(guān)系。　　在評(píng)價(jià)時(shí)，加拿大衛(wèi)生部已收到21例與使用甲巰咪唑相關(guān)的潛在急性胰腺炎的加拿大報(bào)告。由于這些病例不符合評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，因此未對(duì)這些報(bào)告進(jìn)一步評(píng)估。具體而言，這些病例未報(bào)告實(shí)際的不良事件，或未明確使用甲巰咪唑與發(fā)生胰腺炎的時(shí)間關(guān)系，或這些報(bào)告與藥物性胰腺炎的診斷不符。　　結(jié)論和措施　　加拿大衛(wèi)生部對(duì)可用信息的評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，使用甲巰咪唑與急性胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)間存在關(guān)聯(lián)。　　加拿大衛(wèi)生部正在與生產(chǎn)企業(yè)合作，更新加拿大甲巰咪唑產(chǎn)品的安全性信息，以告知這一風(fēng)險(xiǎn)。　　與加拿大已上市的所有健康產(chǎn)品相同，加拿大衛(wèi)生部將繼續(xù)對(duì)涉及甲巰咪唑產(chǎn)品的安全性信息進(jìn)行監(jiān)測(cè)，以識(shí)別和評(píng)估潛在危害。如果發(fā)現(xiàn)任何新的健康風(fēng)險(xiǎn)，加拿大衛(wèi)生部將及時(shí)采取恰當(dāng)行動(dòng)。　　附加信息　　用于該安全性評(píng)價(jià)的分析包括科學(xué)和醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)、加拿大和國(guó)際信息以及加拿大和國(guó)際上使用甲巰咪唑方面的已知信息。　　                        加拿大警示非布司他增加心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)　　加拿大衛(wèi)生部于11月4日發(fā)布信息，將通過(guò)致醫(yī)務(wù)人員信函方式警示非布司他(ULORIC  ?)增加心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)。醫(yī)務(wù)人員包括心臟病學(xué)家、內(nèi)科醫(yī)師、血液病學(xué)家、風(fēng)濕病學(xué)家、家庭醫(yī)生、全科醫(yī)生、護(hù)士和藥劑師。　　一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲的上市后臨床研究(CARES試驗(yàn))的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在使用非布司他或別嘌醇治療的痛風(fēng)和既往心血管疾病患者中，非布司他的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)與別嘌醇相比增加。　　在此之前，非布司他用來(lái)降低痛風(fēng)患者的血清尿酸水平的一線治療。現(xiàn)在根據(jù)CARES研究的結(jié)果，非布司他用來(lái)降低痛風(fēng)患者的血清尿酸水平，但僅用于對(duì)別嘌醇反應(yīng)不充分或不耐受的，或不適用別嘌醇治療痛風(fēng)患者的二線治療。　　為進(jìn)一步縮小非布司他適應(yīng)癥的使用范圍，對(duì)其加拿大產(chǎn)品專論(CPM)內(nèi)容進(jìn)行了相應(yīng)改變，以進(jìn)一步降低CARES研究中確定的風(fēng)險(xiǎn)。在CPM的嚴(yán)重警告和預(yù)防措施框中加入了增加心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)。CPM中的警告和預(yù)防措施、不良反應(yīng)、臨床試驗(yàn)和消費(fèi)者信息部分也已更新。　　在服用非布司他的患者中已有心臟病發(fā)作、中風(fēng)和心臟相關(guān)死亡的報(bào)道。患者如果有心臟病或中風(fēng)病史，應(yīng)告知醫(yī)生。在服用非布司他期間如出現(xiàn)胸痛、暈厥或頭暈、加快或不規(guī)則心跳、說(shuō)話困難、視力突然模糊或頭痛等心血管疾病癥狀，應(yīng)停止服藥，并立即就醫(yī)。　　建議醫(yī)務(wù)人員：　　1.非布司他僅用于對(duì)別嘌醇反應(yīng)不充分或不耐受的，或不適用別嘌醇治療的成人痛風(fēng)患者(二線治療)。　　2.不建議非布司他用于缺血性心臟病或充血性心力衰竭患者。　　3.監(jiān)測(cè)服用非布司他患者的心肌梗死、中風(fēng)和心力衰竭等癥狀              美國(guó)警示愛(ài)博新、Kisqali以及Verzenio用于乳腺癌治療時(shí)罕見(jiàn)嚴(yán)重肺部炎癥風(fēng)險(xiǎn)　　2019年9月13日，美國(guó)食品藥品管理局(FDA)發(fā)布安全公告(safety  announcement)，警示愛(ài)博新?(Ibrance?，通用名：哌柏西利[palbociclib])、Kisqali?(通用名：ribociclib)和Verzenio?(通用名：abemaciclib)在治療部分晚期乳腺癌患者時(shí)可能導(dǎo)致罕見(jiàn)但嚴(yán)重的肺部炎癥。FDA已經(jīng)批準(zhǔn)在所有細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6(CDK4/6)抑制劑的處方信息和患者包裝插頁(yè)上新增有關(guān)此類風(fēng)險(xiǎn)的警示信息。遵照處方使用時(shí)，CDK4/6抑制劑的總體獲益仍然大于風(fēng)險(xiǎn)。　　CDK4/6抑制劑是一類處方藥，與內(nèi)分泌療法聯(lián)合用于治療激素受體(HR)陽(yáng)性、人類表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)陰性的晚期乳腺癌或已擴(kuò)散至其它部位的轉(zhuǎn)移性乳腺癌成年患者。CDK4/6抑制劑阻斷參與促進(jìn)癌細(xì)胞生長(zhǎng)的某些分子。FDA于2015年批準(zhǔn)愛(ài)博新?上市，2017年批準(zhǔn)Kisqali?和Verzenio?上市。已有資料顯示CDK4/6抑制劑可延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)，即開(kāi)始治療后、腫瘤無(wú)實(shí)質(zhì)性生長(zhǎng)的患者存活時(shí)間。目前FDA批準(zhǔn)的CDK4/6抑制劑如下：　　? 商標(biāo)：愛(ài)博新?(Ibrance?)，活性成分：哌柏西利(palbociclib);　　? 商標(biāo)：Kisqali?，活性成分：ribociclib;　　? 商標(biāo)：Kisqali Femara Co-Pack?，活性成分：ribociclib、來(lái)曲唑;　　? 商標(biāo)：Verzenio?，活性成分：abemaciclib。　　患者如果出現(xiàn)任何與肺部相關(guān)的新癥狀或癥狀加重，應(yīng)立即告知醫(yī)務(wù)人員，這有可能是罕見(jiàn)但危及生命的、可導(dǎo)致死亡的疾病。需注意的癥狀包括：　　? 呼吸困難或呼吸不適;　　? 靜息或低活動(dòng)狀態(tài)下呼吸急促。　　未經(jīng)咨詢醫(yī)務(wù)人員不應(yīng)擅自停藥。所有藥物即使遵照處方正確使用也都有副作用，但總體而言，使用這類藥品的獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。重要的是，應(yīng)了解不同患者對(duì)各種藥物的反應(yīng)不同，這取決于患者的健康情況、所患疾病、遺傳因素、并用藥物以及諸多其它因素。目前尚不明確影響特定患者使用愛(ài)博新?、Kisqali?或Verzenio?時(shí)發(fā)生嚴(yán)重肺部炎癥的概率的具體風(fēng)險(xiǎn)因素。　　醫(yī)務(wù)人員應(yīng)定期監(jiān)測(cè)CDK4/6抑制劑用藥患者，發(fā)現(xiàn)指示間質(zhì)性肺病(ILD)和/或肺炎的肺部癥狀。在排除了感染、腫瘤和其它原因的患者中，有關(guān)體征或癥狀包括缺氧、咳嗽、呼吸困難或影像學(xué)檢查提示間質(zhì)浸潤(rùn)。患者出現(xiàn)新的呼吸道癥狀或癥狀加重，應(yīng)中斷CDK4/6抑制劑治療，出現(xiàn)嚴(yán)重ILD和/或肺炎應(yīng)永久停藥。　　FDA分析了制造商已經(jīng)完成或正在進(jìn)行中的臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，以及含有特定肺部炎癥(即ILD和肺炎)描述的制造商上市后安全性數(shù)據(jù)庫(kù)*。發(fā)現(xiàn)CDK4/6抑制劑用藥人群中有嚴(yán)重病例報(bào)告，且有死亡報(bào)告。　　FDA敦促患者和醫(yī)務(wù)人員通過(guò)網(wǎng)站提供的方式向FDA MedWatch系統(tǒng)報(bào)告此類藥品和其它藥品的不良反應(yīng)信息，以幫助FDA追蹤藥品安全性問(wèn)題。　　CDK4/6抑制劑有關(guān)信息　　? CDK4/6抑制劑是一類藥物，與內(nèi)分泌療法聯(lián)合用于治療HR陽(yáng)性、HER2陰性的晚期乳腺癌或已擴(kuò)散至其它部位的轉(zhuǎn)移性乳腺癌成年患者;　　?  已上市的此類藥品包括愛(ài)博新?(Ibrance?，通用名：哌柏西利[palbociclib])、Kisqali?(通用名：ribociclib)和Verzenio?(通用名：abemaciclib);　　? CDK 4/6抑制劑通過(guò)阻斷參與促進(jìn)癌細(xì)胞生長(zhǎng)的某些分子而發(fā)揮作用。可有助于阻止或延緩癌細(xì)胞擴(kuò)散;　　? 現(xiàn)有的CDK 4/6抑制劑劑型為口服片劑或膠囊劑;　　? CDK  4/6抑制劑的常見(jiàn)不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、腹瀉、便秘、食欲下降、腹痛、感染、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、血小板計(jì)數(shù)減少、頭痛、頭暈、頭發(fā)稀疏或脫發(fā)、皮疹、疲倦和無(wú)力。　　致患者的其它信息　　? 用于治療乳腺癌的CDK4/6抑制劑類藥物可能引起罕見(jiàn)但嚴(yán)重的肺部炎癥，甚至導(dǎo)致死亡。請(qǐng)參見(jiàn)上文列出的目前FDA批準(zhǔn)的CDK4/6抑制劑列表;　　? 出現(xiàn)例如以下表現(xiàn)的任何與肺部相關(guān)的新癥狀或癥狀加重，應(yīng)立即告知醫(yī)務(wù)人員：　　1.呼吸困難或呼吸不適;　　2.靜息或低活動(dòng)狀態(tài)下呼吸急促。　　? 未經(jīng)咨詢醫(yī)務(wù)人員不應(yīng)擅自停藥;　　?  每次使用CDK4/6抑制劑前請(qǐng)閱讀患者包裝插頁(yè)，其中提供了您需要了解的重要信息，包括：不良反應(yīng)、藥品用途、如何正確服用和保存、以及其它用藥期間的注意事項(xiàng);　　? 如您對(duì)CDK4/6抑制劑有任何問(wèn)題或疑慮，請(qǐng)與您的醫(yī)務(wù)人員聯(lián)系;　　? 請(qǐng)通過(guò)網(wǎng)站提供的方式向FDA MedWatch系統(tǒng)報(bào)告此類藥品和其它藥品的不良反應(yīng)信息，以幫助FDA追蹤藥品安全性問(wèn)題。　　致醫(yī)務(wù)人員的其它信　　? CDK 4/6抑制劑用藥患者可發(fā)生罕見(jiàn)但嚴(yán)重的、危及生命或致命的ILD和肺炎。請(qǐng)參見(jiàn)上文列出的目前FDA批準(zhǔn)的CDK4/6抑制劑列表;　　?  定期監(jiān)測(cè)患者以發(fā)現(xiàn)指示ILD/肺炎的肺部癥狀或體征。在排除了感染、腫瘤和其它原因的患者中，有關(guān)癥狀包括缺氧、咳嗽、呼吸困難或影像學(xué)檢查提示間質(zhì)浸潤(rùn);　　? 對(duì)于出現(xiàn)新的呼吸道癥狀或癥狀加重的患者，或懷疑已有肺炎的患者，應(yīng)立即中斷CDK4/6抑制劑治療并評(píng)估患者情況;　　? 所有發(fā)生嚴(yán)重ILD或肺炎的患者應(yīng)永久停用CDK4/6抑制劑;　　? 建議患者立即報(bào)告新的呼吸道癥狀或癥狀加重;　　? 鼓勵(lì)患者閱讀隨處方發(fā)放的患者包裝插頁(yè)，其中提供了安全性風(fēng)險(xiǎn)說(shuō)明及其它重要信息;　　? 請(qǐng)通過(guò)網(wǎng)站提供的方式向FDA MedWatch系統(tǒng)報(bào)告此類藥品和其它藥品的不良反應(yīng)信息，以幫助FDA追蹤藥品安全性問(wèn)題。　　數(shù)據(jù)摘要　　FDA評(píng)估了在制造商已經(jīng)完成或正在進(jìn)行中的臨床試驗(yàn)中、以及上市后安全性數(shù)據(jù)庫(kù)*中發(fā)現(xiàn)的CDK4/6抑制劑用藥患者ILD和肺炎病例。雖然發(fā)生罕見(jiàn)，但愛(ài)博新?(Ibrance?，通用名：哌柏西利[palbociclib])、Kisqali?(通用名：ribociclib)和Verzenio?(通用名：abemaciclib)均有嚴(yán)重病例和/或死亡報(bào)告。上述三種CDK4/6抑制劑的臨床試驗(yàn)匯總資料顯示，1~3%的患者發(fā)生ILD/肺炎(含各級(jí)別)，少于1%的患者發(fā)生致死性結(jié)局。在發(fā)生ILD/肺炎的患者(含死亡病例)中，部分患者不具有肺部疾病的危險(xiǎn)因素，部分患者具有至少一項(xiàng)危險(xiǎn)因素　　* 病例來(lái)自輝瑞安全性數(shù)據(jù)庫(kù)、諾華Argus安全性數(shù)據(jù)庫(kù)、禮來(lái)安全性系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)。　　               日本在普坦類藥物說(shuō)明書(shū)中增加藥物過(guò)度使用引起頭痛等不良反應(yīng)的提示　　日本厚生勞動(dòng)省(MHLW)及藥品和醫(yī)療器械管理局(PMDA)宣布，普坦類藥物(如舒馬普坦(IMiGran?)，納里普坦(Amerge?)，依立曲坦(Relax?)，佐米曲普坦(Zomig?)和利扎普坦(MaxALT?))的說(shuō)明書(shū)應(yīng)進(jìn)行修訂，增加藥物過(guò)度使用引起的頭痛等不良反應(yīng)提示。　　普坦類藥物用于治療偏頭痛。近三年在日本收到6例由于藥物的過(guò)度使用引起頭痛的報(bào)告。這6例病例，不能排除藥物與事件之間的因果關(guān)系。　　雖然在日本接受普坦類藥物治療的患者中，藥物過(guò)度使用引起的頭痛只有少數(shù)報(bào)告，MHLW和PMDA在對(duì)現(xiàn)有證據(jù)調(diào)查研究及向?qū)＜易稍兊幕A(chǔ)上，認(rèn)為有修訂必要說(shuō)明書(shū)。　　                  英國(guó)警示納武利尤單抗的胃腸道巨細(xì)胞病毒感染和再激活風(fēng)險(xiǎn)　　2019年10月18日，英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局(MHRA)網(wǎng)站發(fā)布消息，警示納武利尤單抗(nivolumab，商品名：歐狄沃[Opdivo])的胃腸道巨細(xì)胞病毒(CMV)感染和再激活風(fēng)險(xiǎn)。MHRA提醒納武利尤單抗用藥患者，如果出現(xiàn)腹瀉或其它結(jié)腸炎癥狀、或類固醇治療無(wú)效的免疫性結(jié)腸炎，應(yīng)注意排除包括CMV感染在內(nèi)的其它原因。　　給醫(yī)務(wù)人員的建議　　? 接受納武利尤單抗治療的患者常會(huì)發(fā)生結(jié)腸炎。建議患者當(dāng)出現(xiàn)結(jié)腸炎癥狀(包括腹瀉、便血或腹痛)時(shí)，應(yīng)立即與醫(yī)務(wù)人員聯(lián)系;　　? 如果納武利尤單抗用藥患者發(fā)生腹瀉或結(jié)腸炎，請(qǐng)考慮包括感染在內(nèi)的可能原因。需行便檢以檢查感染情況并篩查CMV;　　?  對(duì)于糖皮質(zhì)激素難治性免疫性結(jié)腸炎患者，只有在通過(guò)恰當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)室檢查和其它檢查(包括使用活檢樣本進(jìn)行CMV病毒PCR檢查以及針對(duì)其它病毒、細(xì)菌和寄生蟲(chóng)的檢查)排除了其它原因的情況下，方可考慮使用別的免疫抑制劑;　　? 通過(guò)黃卡系統(tǒng)(Yellow Card Scheme)報(bào)告與納武利尤單抗有關(guān)的疑似藥品不良反應(yīng)。　　納武利尤單抗相關(guān)CMV病例分析　　納武利尤單抗(歐狄沃▼)是一種免疫檢查點(diǎn)抑制劑，可用于治療各類腫瘤。已獲批單藥治療和與伊匹單抗(ipilimumab，商品名：Yervoy)聯(lián)合使用。伊匹單抗(Yervoy)也與CMV胃腸道感染或再激活有關(guān)。  截至2019年7月，全球累計(jì)約430000名患者接受了納武利尤單抗的單藥或聯(lián)合治療(來(lái)自百時(shí)美施貴寶2019年8月提供給MHRA的數(shù)據(jù))。　　歐洲的一項(xiàng)評(píng)估對(duì)截至2018年8月31日的自發(fā)報(bào)告及臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析。全球范圍內(nèi)共發(fā)現(xiàn)20例可能與納武利尤單抗單藥治療有關(guān)的CMV感染或再激活嚴(yán)重病例。此外，另發(fā)現(xiàn)8例報(bào)告與納武利尤單抗-伊匹單抗聯(lián)合用藥有關(guān)的CMV感染或CMV肝炎病例。在共計(jì)28例納武利尤單抗單藥治療以及納武利尤單抗-伊匹單抗聯(lián)合用藥的嚴(yán)重病例中，18例懷疑為胃腸道CMV感染(10例納武利尤單抗單藥治療，8例納武利尤單抗-伊匹單抗聯(lián)合用藥)。　　20例納武利尤單抗單藥治療有關(guān)的CMV感染或再激活嚴(yán)重病例中，12例患CMV感染、3例患CMV小腸結(jié)腸炎、3例CMV檢測(cè)陽(yáng)性、2例患CMV結(jié)腸炎。大多患者為男性(n=17)，年齡40歲至81歲(中位數(shù)67歲)。在描述了發(fā)病時(shí)間的報(bào)告中，首次使用納武利尤單抗到發(fā)病的時(shí)間范圍為15天至205天(共12例有報(bào)告，中位時(shí)間114天)。　　在報(bào)告了患者結(jié)局的病例中，4例死亡(3例報(bào)告CMV感染，1例報(bào)告CMV結(jié)腸炎)、6例治愈、1例后遺癥、1例恢復(fù)中(尚不清楚患者的停藥情況)。4例死亡報(bào)告中有1例發(fā)生在英國(guó)，該名患者發(fā)生了致死性的CMV所致結(jié)腸炎和與納武利尤單抗相關(guān)的出血。該名患者使用納武利尤單抗治療經(jīng)典霍奇金淋巴瘤，既往曾有結(jié)腸炎、直腸癌和大腸切除術(shù)病史。　                          　納武利尤單抗的嚴(yán)重腹瀉和結(jié)腸炎風(fēng)險(xiǎn)　　腹瀉是納武利尤單抗十分常見(jiàn)的不良反應(yīng)。單藥治療臨床試驗(yàn)中，13%的受試者出現(xiàn)腹瀉、結(jié)腸炎或排便頻繁。大多數(shù)為輕度至中度(1或2級(jí))，但其中21%報(bào)告為重度(3級(jí))。試驗(yàn)中無(wú)危及生命的或致命的報(bào)告(4或5級(jí))。　　腹瀉的中位發(fā)生時(shí)間為1.8個(gè)月(范圍0~26.6月)。幾乎所有患者(88%)病情均得到恢復(fù)，中位恢復(fù)時(shí)間為2周(在試驗(yàn)的研究方案中包括了結(jié)腸炎的管理建議)。納武利尤單抗與伊匹單抗聯(lián)合用藥時(shí)也有可能發(fā)生胃腸道反應(yīng)，詳情請(qǐng)參閱產(chǎn)品說(shuō)明。　　產(chǎn)品說(shuō)明中提供了按嚴(yán)重性分級(jí)的腹瀉或結(jié)腸炎管理建議。必須及時(shí)對(duì)納武利尤單抗治療后出現(xiàn)的腹瀉或結(jié)腸炎進(jìn)行評(píng)估，以排除感染或其它原因。對(duì)于嚴(yán)重或危及生命(3級(jí)和4級(jí))的腹瀉和免疫性結(jié)腸炎，應(yīng)永久停用納武利尤單抗并給予全身性大劑量靜脈內(nèi)糖皮質(zhì)激素治療。　　對(duì)于糖皮質(zhì)激素難治性免疫性結(jié)腸炎患者，只有在排除了其它原因(包括CMV感染或再激活)后方可考慮使用別的免疫抑制劑。